AURKA与PARP双重靶向治疗：卵巢癌患者的新型精准治疗策略

《Journal of Cancer Research and Clinical Oncology》：Dual targeting of Aurora Kinase A and poly (ADP-ribose) polymerase as a therapeutic option for patients with ovarian cancer: preclinical evaluations

编辑推荐：针对BRCA突变型和野生型卵巢癌患者缺乏有效治疗方案的难题，美国堪萨斯大学医学中心团队通过6种患者来源异种移植(PDX)模型，评估了AURKA抑制剂VIC-1911与PARP抑制剂奥拉帕尼(olaparib)联合治疗的协同效应。研究发现该组合可使部分模型肿瘤体积缩小90%，显著延长生存期，为拓展PARPi治疗适应症提供了新思路。

　　

卵巢癌作为妇科恶性肿瘤中的"沉默杀手"，其五年生存率始终徘徊在30%左右。尽管PARP抑制剂(PARPis)的问世为BRCA突变患者带来了希望，但野生型BRCA患者仍面临治疗选择有限的困境。更严峻的是，随着SOLO3等临床试验数据显示PARPi单药治疗复发患者效果欠佳，寻找新型组合疗法迫在眉睫。美国堪萨斯大学医学中心Andrew K. Godwin团队另辟蹊径，从DNA损伤修复的调控网络入手，发现AURKA抑制剂可通过下调PARP和BRCA表达诱导"BRCAness"状态，这一发现为拓展PARPi治疗适应症提供了理论依据。相关研究成果发表在《Journal of Cancer Research and Clinical Oncology》上。

研究团队采用6种不同遗传背景的卵巢癌PDX模型，包括BRCA1突变型、BRCA2突变型、BRCA1/2双突变型及野生型，通过系统评估VIC-1911与olaparib单药及联合用药方案，全面解析了该组合的治疗潜力。实验设计严格遵循动物伦理规范，采用分层随机分组，动态监测肿瘤体积变化和动物生存期，并通过计算肿瘤生长抑制率(TGI_TV和TGI_TW)量化治疗效果。

在BRCA2突变PDTX0205004模型中，联合治疗展现出惊人效果：28天疗程后肿瘤体积抑制率达80.6%，重量减少78%，显著优于单药组。类似地，OV-10-0060模型中也观察到92.7%的体积抑制率。特别值得注意的是，在BRCA1突变PDX 14138模型中，75 mg/kg VIC-1911联合50 mg/kg olaparib不仅实现65.7%的肿瘤抑制，更将中位生存期显著延长。最令人振奋的是，野生型BRCA1/2的PDX 12707模型虽未见明显肿瘤缩小，但联合组生存期仍显著优于对照组，这为PARPi在野生型患者中的应用提供了重要线索。

深入分析发现，治疗效果与给药方案密切相关。高剂量BID(每日两次)给药的VIC-1911(60 mg/kg)虽在部分模型有效，但伴随明显体重下降；而调整为75 mg/kg QD(每日一次)后耐受性显著改善。这种剂量依赖性提示临床转化时需精细优化给药方案。此外，不同模型响应差异也揭示了肿瘤异质性的影响，如BRCA1突变PDTX0101005对治疗无反应，而BRCA1/2双突变OV-10-0079仅显示中度抑制，这些发现为后续生物标志物研究指明了方向。

该研究首次系统验证了AURKAi与PARPi联合策略在卵巢癌中的广谱抗肿瘤活性。其创新性体现在三方面：一是突破了PARPi仅适用于BRCA突变患者的传统认知；二是揭示了AURKA调控HR修复通路的新机制；三是采用多中心来源的PDX模型提高了临床预测价值。这些发现不仅为克服PARPi耐药提供了新思路，更重要的是为野生型BRCA患者开辟了潜在治疗途径。随着VIC-1911已进入临床I期试验，该组合方案有望快速转化，或将重塑卵巢癌精准治疗格局。未来研究可进一步探索AURKAi诱导BRCAness的分子机制，并开展基于生物标志物的患者分层，以最大化临床获益。