综述：基于肠促胰岛素的药物疗法在代谢功能障碍相关脂肪性肝病中的前景

《Hepatology International》：The promise of incretin-based pharmacotherapies for metabolic dysfunction-associated fatty liver disease

这篇综述聚焦代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MAFLD），探讨肠促胰岛素模拟物在 MAFLD/MASH（代谢功能障碍相关脂肪性肝炎）治疗中的作用。通过文献回顾，发现其在改善代谢、缓解疾病方面有潜力，但长期肝脏结局的影响尚待研究，值得关注。

　　

MAFLD 和 MASH：问题的严重性

代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MAFLD）是全球范围内常见的肝脏疾病，影响着近三分之一的人口。其进展型代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）的发病率也呈上升趋势，这与肝脏脂肪浸润、代谢综合征以及胰岛素抵抗密切相关。MAFLD/MASH 不仅会增加肝脏相关不良结局的风险，如肝失代偿和肝细胞癌（HCC），还与全因死亡率、心血管疾病死亡率以及肝外癌症相关死亡率的上升有关。

目前，MAFLD/MASH 的管理主要依赖于生活方式干预，包括通过净负能量平衡实现体重减轻、改善饮食质量和组成、增加体育活动（有氧运动和抗阻运动）以及减少久坐行为。然而，尽管生活方式干预在理论上可行，但在实际临床实践中却面临诸多挑战。由于长期肥胖导致的社会文化、心理和生物学适应性变化，使得这些干预措施难以持续实施。因此，迫切需要开发新的治疗方法来辅助生活方式干预，以改善代谢疾病的进展。

随着对代谢功能障碍的认识逐渐转变，将其视为由饮食诱导的肥胖和胰岛素抵抗引发的多系统共病，人们对能够在心血管 - 肾脏 - 肝脏 - 代谢（CKLM）轴上发挥多方面益处的疗法产生了浓厚兴趣。近年来备受关注的基于肠促胰岛素的疗法，有望满足这一临床需求，成为本综述的重点。

肠促胰岛素类药物概述

肠促胰岛素效应是指肠道来源的胰高血糖素样肽 - 1（GLP - 1）和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）作用于胰岛 β 细胞，增强餐后胰岛素分泌。在 2 型糖尿病（T2DM）患者中，这种血糖调节作用减弱，而通过外源性受体激动剂恢复该作用，可有效控制血糖。肠促胰岛素类似物在 T2DM 的管理中已显示出明确的疗效，并被批准作为该疾病的指南指导药物治疗。

此外，肠促胰岛素模拟物还能调节食欲和奖励通路，是有效的减肥药物。数学模型显示，肠促胰岛素药物可使食欲反馈控制机制减弱达 70%，这使得其在促进体重减轻方面比饮食调整方法更具优势。新型药物如 retatrutide（一种 GLP - 1/GIP/ 胰高血糖素受体三重激动剂），在 48 周后可使体重减轻高达 24.2%，效果接近减肥手术。这些药物在控制心血管代谢风险因素方面也发挥着重要作用。

自 2016 年以来，多项大型随机临床试验（RCTs）表明，GLP - 1 受体激动剂可降低心血管疾病导致的死亡、非致命性心肌梗死和非致命性中风的发生率。肠促胰岛素药物还对射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）患者的功能限制和生活质量有改善作用。重要的是，其对终末器官功能的益处超出了仅通过风险因素改善（如糖化血红蛋白 A1C（HbA1C）、血压、血脂和体重等的改善）所预期的效果，推测可能涉及抗炎、血管保护等额外机制。多项 2 期和 3 期试验支持肠促胰岛素药物在慢性肾脏病（CKD）、骨关节炎、阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）甚至早期帕金森病中的应用，显示出这些药物在预防慢性疾病进展方面的多效性。

基于肠促胰岛素的疗法在 MAFLD/MASH 中的应用

GLP - 1 和 GIP 激动剂对肝脏组织的直接作用存在争议。除了通过控制血糖和体重管理等主要机制治疗 MAFLD/MASH 外，其潜在的益处还可能与脂联素上调、肝脏脂肪代谢的非靶向改变以及炎症减轻有关。直接激活肝脏的胰高血糖素受体也可能带来额外益处，但仍需进一步的临床前研究来明确肠促胰岛素药物改变肝脏病理生理的全部生物学机制，这对于药代动力学研究以及指导临床应用中激动剂的最佳组合选择具有重要意义。

使用 GLP - 1 激动剂可降低肝脏脂肪含量，这是早期 MASH 缓解的一个替代指标。随后的试验更注重组织学相关性，LEAN 研究首次表明利拉鲁肽在缓解经活检证实的 MASH 和改善纤维化进展方面优于安慰剂。诺和诺德公司的司美格鲁肽（Semaglutide）相关试验也取得了积极成果，在不同剂量和不同阶段的试验中，显示出在缓解 MASH 和改善纤维化方面的优势。

双受体激动剂在 MASH 的 2 期试验中也展现出前景，Tirzepatide（一种 GLP - 1/GIP 双激动剂）和 Survodutide（一种 GLP - 1 / 胰高血糖素受体双激动剂）与安慰剂相比，在缓解 MASH 且不加重纤维化以及改善纤维化分期方面达到了主要终点。

肠促胰岛素类药物的不良反应

胃肠道不耐受（如恶心、呕吐和排便习惯改变）是肠促胰岛素类药物最常见的副作用，这与胃排空延迟和刺激神经催吐中心有关。虽然通常症状为轻度至中度，但却是导致药物提前停用的重要原因，影响治疗的持续性。通过缓慢滴定剂量、少食多餐、充足补水、控制饮食脂肪摄入以及辅助使用止吐药等方法，有助于提高患者的治疗依从性。

使用肠促胰岛素药物可能会引发胆结石疾病。减肥手术后胆结石的发生率也较高，这表明其与快速体重减轻和饮食习惯改变导致的胆汁淤积有关。因此，在患者使用这些药物时，需要密切关注胆结石的发生风险。

肠促胰岛素疗法还与血清淀粉酶和脂肪酶水平升高有关，但这种现象的病理意义尚不明确。虽然有罕见的致命性急性胰腺炎报道，因此对于有临床显著胰腺炎病史的患者，应谨慎使用或避免使用此类药物。此外，长效 GLP - 1 激动剂因基于临床前模型显示与甲状腺髓样癌有关，被美国食品药品监督管理局（FDA）加上了黑框警告，但在临床上这是罕见事件。不同研究对于 GLP - 1 受体激动剂与甲状腺癌风险的关系存在争议，目前该药物在有甲状腺癌或多发性内分泌肿瘤（MEN）综合征病史的患者中是禁忌使用的。

肠促胰岛素药物在 MAFLD/MASH 中的应用前景

虽然 GLP - 1 受体激动剂在 MASH 中已显示出一定的疗效，但能否转化为显著改善主要肝脏相关临床结局（如肝硬化、临床失代偿、无移植生存期、HCC 等）仍有待明确。考虑到这些药物的高成本以及患者需要终身坚持治疗，关注硬临床终点至关重要。ESSENCE 研究 2 期的结果备受期待，该研究将评估司美格鲁肽对 MASH 患者临床肝脏结局的影响。

MASH 的治疗领域竞争日益激烈，多种药物进入试验阶段且都有阳性数据。目前难以直接比较不同药物的疗效，这是由于试验中安慰剂反应率存在差异，可能是因为患者在被诊断为 “生活方式” 疾病时，医生会给予健康干预措施。标准化试验设计，在随机分组前设置行为改变的洗脱期，有助于明确真正的治疗效果，也符合现实世界中治疗与生活方式改变相结合的实际情况。此外，扩大试验范围，纳入合并肝脏疾病（如酒精性和病毒性肝炎）的患者，将更能体现治疗效果的外部有效性。

据估计，在一些地区，高达三分之一的患者在使用 GLP - 1 受体激动剂 1 年后停止治疗。成本是一个障碍，但还需要更多关于患者依从性模式的数据，以制定相应的应对策略。过早停药会导致体重明显反弹，这对终末器官功能的影响尚不清楚，但会对药物覆盖范围和患者选择产生重要影响。

以往的研究中很少纳入肝硬化患者，这是该领域尚未满足的需求。Loomba 等人的研究表明，对于患有 MASH 和代偿期肝硬化的小样本（n = 71）患者，每周一次皮下注射司美格鲁肽在缓解炎症和纤维化方面并不优于安慰剂，但该药物耐受性良好，并与心血管代谢风险特征和纤维化标记物的改善有关。尽管主要结局令人失望，但在慢性肝病中的初步安全性信号令人安心。

鉴于 MAFLD/MASH 疾病谱中肝硬化和早期纤维化阶段的结果存在差异，需要开发更精确的工具来对患者进行表型分析，确定最有可能从肠促胰岛素药物治疗中获益的患者。同时，还需要明确给药原则，尤其是对于纤维化严重但体重正常的患者，以及单药治疗是否能实现肝纤维化的完全缓解（即 F0 状态）和所需的治疗持续时间等问题。

MASH 和纤维化分期传统上需要肝活检，但这种方法具有侵入性、成本高且不适用于大规模人群。非侵入性检测是一种潜在的解决方案，但要成为决策工具，需要满足两个先决条件：能够近似模拟组织学分级的脂肪性肝炎和纤维化分期（符合临床试验入组标准），并最终预测肝脏相关的临床结局。目前有多种基于成像和 / 或血液生物标志物的工具处于研发阶段，如 acFibroMASH 指数、FibroScan 天冬氨酸转氨酶（FAST）、MAST（MRI - AST）、MEFIB（磁共振弹性成像（MRE）加 FIB - 4）和 FNI（纤维化 NASH 指数）等，以及正在开发的 N3 - MASH 面板等，这些工具在试验中显示出有前景的数据。将这些检测方法积极纳入试验设计并在现实世界中进行验证，有助于提高研究结果的临床适用性。机器学习算法有望进一步提高这些检测方法的性能，但目前仍处于探索阶段。此外，还需要非侵入性工具来监测治疗反应并确定无效终点，然而对于基于 GLP - 1 的疗法来说，这具有一定难度，因为其作为全身代谢调节剂，对终末器官健康具有多效性，关注单一器官终点与整体患者护理的理念相悖。

随着对 MAFLD 疾病进展机制的深入了解，临床显著的分子特征可能会被纳入治疗范式，以调节治疗反应。例如，Ding 等人利用多组学技术在一个中国队列中定义了 MAFLD 的三种不同亚型，这些亚型可能预测炎症负担以及 HCC 和肝硬化等临床显著终点的发展。Patatin 样磷脂酶结构域蛋白 3（PNPLA3）基因中的种族聚集单核苷酸多态性（SNPs）也与更严重的疾病相关，即使在没有经典代谢风险因素的情况下（即 “瘦型 MAFLD” 表型）。PNPLA3 基因型的变异会减弱 Tirzepatide 对 MASH 缓解的抗炎作用。目前尚不清楚瘦型 MAFLD 患者与肥胖 / 超重患者是否能经历相似程度的体重减轻，以及与可能的医源性肌肉减少症相关的安全信号。这类仅有脂肪肝疾病的患者（少数）可能更适合使用针对肝脏的药物治疗。目前只有 Resmetirom（一种甲状腺激素受体 β 激动剂）获得了 FDA 的该适应症批准，不过还有其他几种药物正在研发中。在未来，优化患者选择并将药物治疗有效地整合到临床工作流程中将是重点。考虑到 MASH 复杂的多因素发病机制，合理推测将肠促胰岛素疗法与其他针对不同作用机制的药物联合使用，可能是根据个体患者表型定制治疗方案的最佳策略。鉴于 MASH 领域临床试验数据仍处于初期阶段，需要进一步开展针对 MASH 参与者表型亚型、药物组合、给药方案等方面的研究，以提供更坚实的指导。

肌肉减少症和虚弱是肝硬化、多病共存以及老年患者的主要预后决定因素。体重减轻不可避免地会导致瘦体重减少，这在使用任何减肥疗法（包括肠促胰岛素类似物）时都需要重点考虑。然而，瘦体重减少的绝对量因试验设计、药物剂量和药代动力学而异。目前尚不清楚这种瘦体重减少是否会导致虚弱表型的加剧，因为瘦体重是肌肉、器官和液体含量的综合指标，肠促胰岛素疗法导致的瘦体重减少可能并不代表肌肉量的临床显著下降。此外，有研究推测胰岛素信号的改善可能会促进适应性反应，减少肌肉脂肪变性，产生功能更强大的肌细胞。近期使用利拉鲁肽和 Tirzapetide 的试验支持这一观点，尽管观察到瘦肌肉量减少，但与体重减轻的程度相比并不成比例。磁共振成像评估表明，肌肉脂肪浸润显著减少，整体肌肉质量得到提高。不过，还需要长期的虚弱结局数据来证实这些假设。在减肥干预过程中，采取措施减轻肌肉损失非常重要，如定期进行抗阻运动，这是一种简单的策略，可以提高肌肉质量并减少虚弱。同时，优化饮食蛋白质摄入和微量营养素补充也很关键，因为患者在使用肠促胰岛素药物时会出现明显的食欲抑制和体重减轻。肝硬化等高分解代谢疾病状态会增加营养管理的复杂性，因此明确最佳营养目标并评估营养补充剂（如支链氨基酸（BCAAs））在促进合成代谢中的作用非常重要。专注于通过药物增强肌肉质量的辅助方法，也是实现积极身体形态重塑的有前景的方向。

结论

脂肪性肝病是一个重大的公共卫生问题，反映了潜在的系统性代谢功能障碍这一更为严重的问题。肠促胰岛素药物在器官生理学方面显示出多种益处，有望成为 CKLM 疾病轴治疗的基础药物，改变治疗格局。虽然胃肠道副作用常见，但通过适当的支持可以控制。未来还需要进一步研究，明确其对临床结局的影响、风险缓解策略、联合治疗方法以及治疗反应的生物标志物，以优化其在 MAFLD/MASH，尤其是 MAFLD 相关肝硬化患者中的应用。