综述：探索口腔癌中的细胞死亡途径：机制、治疗策略和未来展望

《Discover Oncology》：Exploring cell death pathways in oral cancer: mechanisms, therapeutic strategies, and future perspectives

本文全面综述了口腔鳞状细胞癌（OSCC）中多种细胞死亡途径，包括传统和新兴的途径，探讨其机制、在肿瘤发展和治疗中的作用，分析靶向治疗策略及挑战，并展望未来研究方向，为口腔癌治疗提供新思路。

　　### 口腔癌的现状与细胞死亡途径的研究意义
口腔癌，尤其是口腔鳞状细胞癌（OSCC），是全球面临的重大健康挑战。尽管诊断和治疗技术不断进步，OSCC 患者的五年生存率常低于 50%。其发病与吸烟、饮酒、人乳头瘤病毒（HPV）感染等多种因素相关，这些因素导致肿瘤细胞产生遗传和表型变异，增加治疗难度。了解口腔癌细胞的死亡机制对开发有效治疗方法至关重要，多种细胞死亡途径在肿瘤进展和治疗反应中发挥关键作用。

口腔癌中的细胞死亡途径

1. 凋亡（Apoptosis）：凋亡是维持组织稳态的重要过程，在口腔癌中，细胞常通过表达凋亡抑制蛋白（IAPs）抵抗凋亡信号。SMAC 模拟物 LCL161 可通过抑制 IAPs 使 OSCC 细胞对 Fas 配体诱导的凋亡敏感，刺槐素能激活 caspase - 3、 - 8 和 - 9 诱导凋亡。肿瘤抑制蛋白 p53 是口腔癌凋亡的核心调节因子，它可激活促凋亡基因、抑制抗凋亡因子，还能直接与线粒体途径相互作用。但 p53 的功能会因突变或与 HPV E6 等病毒蛋白相互作用而受损。此外，氧化应激也参与调节口腔癌细胞凋亡，通过产生活性氧（ROS）破坏细胞稳态，激活凋亡途径。不过，癌症干细胞（CSCs）能维持低氧化应激水平，对治疗产生抵抗。
2. 自噬（Autophagy）：自噬是细胞降解和回收成分的过程，在 OSCC 中作用复杂。一方面，它为肿瘤细胞在低营养和低氧条件下提供生存机制；另一方面，过度激活或失调的自噬可诱导细胞死亡。一些抗癌药物如姜黄素和毛兰素可触发自噬，增强癌细胞凋亡。自噬相关基因如 ATG16L1 可作为 OSCC 的潜在生物标志物，自噬还能调节肿瘤免疫细胞浸润，影响肿瘤生长。
3. 坏死（Necrosis）：坏死会导致细胞膜解体和细胞内容物释放，引发肿瘤区域炎症。坏死区域的炎症细胞因子如肿瘤坏死因子 - α（TNF - α）和白细胞介素 - 6（IL - 6）水平升高，促进肿瘤进展和转移，还会损害免疫监视。坏死与 OSCC 预后不良相关，常发生在肿瘤缺氧区域，释放损伤相关分子模式（DAMPs），激活炎症途径。坏死性凋亡（Necroptosis）是由 RIPK1 和 RIPK3 介导的 regulated 形式的细胞死亡，具有免疫原性，可影响肿瘤免疫微环境，与免疫检查点抑制剂协同增强治疗效果。
4. 焦亡（Pyroptosis）：焦亡是由 gasdermin 蛋白家族成员驱动的裂解性程序性细胞死亡，在 OSCC 中对调节炎症反应和肿瘤进展具有重要作用。炎症性半胱天冬酶（如 caspase - 1）切割 gasdermin 蛋白，形成细胞膜孔，导致细胞裂解并释放炎症分子（IL - 1β和 IL - 18）。这一过程可增强抗肿瘤免疫，但也可能促进肿瘤生长。NLRP3 炎性小体在焦亡执行中起核心作用，一些饮食中的植物化学物质和生物活性化合物可通过调节 NLRP3 炎性小体诱导焦亡。gasdermin 蛋白家族能将免疫 “冷” 肿瘤转化为 “热” 肿瘤，增强免疫原性，为克服凋亡抵抗提供了新途径。
5. 铁死亡（Ferroptosis）：铁死亡是一种独特的铁依赖性 regulated 细胞死亡，其特征是致命脂质过氧化物积累。在 OSCC 中，诱导铁死亡是一种有前景的治疗方法，如大黄酚可通过增强脂质 ROS 产生和降低谷胱甘肽过氧化物酶 4（GPX4）活性促进铁死亡。铁死亡相关基因表达模式可预测患者预后，指导个性化治疗。非编码 RNA（包括长链非编码 RNA（lncRNAs））是铁死亡的关键调节因子，影响铁代谢、脂质过氧化和细胞抗氧化防御。铁死亡与代谢重编程相互作用，癌细胞的代谢改变可影响其对铁死亡的敏感性，针对代谢途径的治疗可增强铁死亡效果。铁死亡与传统癌症治疗联合具有协同作用，如与化疗、放疗、光动力疗法（PDT）联合，可提高治疗效果，但也面临肿瘤穿透、脱靶效应和药物溶解性等挑战。
6. 铜死亡（Cuproptosis）：铜死亡是一种金属离子依赖性 regulated 细胞死亡，通过铜离子调节破坏细胞稳态，导致线粒体功能障碍。它对代谢紊乱的癌细胞具有选择性杀伤作用，在口腔癌中，针对铜代谢的治疗策略具有潜力。口腔癌中铜转运基因如 ATP7A 的过表达可能使肿瘤细胞对铜死亡诱导治疗更敏感，铜调节可与传统治疗联合，还能改变肿瘤微环境，增强免疫治疗效果。
7. 失巢凋亡（Anoikis）：失巢凋亡是防止细胞脱离细胞外基质（ECM）后存活的重要机制，在 OSCC 中，癌细胞可通过遗传和表观遗传改变逃避失巢凋亡，实现转移。白细胞介素 - 6（IL - 6）是失巢凋亡抵抗的关键分子，通过 IL - 6/JAK/STAT3 信号轴促进癌细胞存活和转移。针对 IL - 6 的抗体可降低 OSCC 细胞增殖，恢复其对失巢凋亡的敏感性。此外，S100A7 蛋白也在失巢凋亡抵抗中发挥作用，抑制其表达或下游信号通路有望成为治疗策略。
8. Parthanatos：Parthanatos 是一种独特的程序性坏死，由聚（ADP - 核糖）聚合酶（PARP）过度激活引发，涉及 DNA 损伤、氧化应激和线粒体功能障碍等过程，最终导致细胞死亡。PARP 抑制剂在口腔癌治疗中具有潜力，可与化疗或放疗联合，增强治疗效果。不同分子亚型的口腔癌对 PARP 抑制剂的反应不同，分子 profiling 有助于选择合适的患者。Parthanatos 还能影响肿瘤微环境，激活免疫反应，与其他细胞死亡途径联合可提供更全面的癌症治疗策略。
9. Entosis：Entosis 是一种细胞吞噬现象，癌细胞可通过该过程形成细胞内细胞结构，在癌症进展中具有复杂的双重作用，既可以作为肿瘤抑制机制，也可能促进肿瘤发展。在 OSCC 中，entosis 有助于肿瘤细胞在恶劣环境中生存，逃避凋亡和免疫监视，与患者预后不良相关。它还能调节肿瘤 - 基质相互作用，影响肿瘤微环境。了解 entosis 的调节网络，为治疗干预提供了新方向，可通过靶向其机制或改变其后果来治疗癌症。

细胞死亡机制在口腔癌免疫治疗中的作用

免疫治疗是口腔癌治疗的创新方法，通过诱导特定细胞死亡机制可增强免疫治疗效果。铁死亡可促进树突状细胞成熟和 CD8⁺ T 细胞激活，增强抗肿瘤免疫，纳米技术开发的新型铁死亡诱导剂与免疫检查点抑制剂（ICIs）联合具有协同效应。焦亡的炎症性质可招募和激活免疫细胞，将免疫 “冷” 肿瘤转化为 “热” 肿瘤，提高免疫治疗响应率。坏死性凋亡可增加肿瘤免疫原性，改善免疫检查点抑制剂的疗效，为克服传统免疫治疗抵抗提供了新策略。然而，优化基于细胞死亡的免疫治疗面临挑战，需要创新的联合策略来克服肿瘤微环境的障碍。

细胞死亡机制与口腔癌治疗抵抗

口腔癌治疗抵抗与程序性细胞死亡机制失调密切相关。凋亡途径的破坏使 OSCC 细胞对传统化疗和放疗产生抵抗，针对 IAPs 的抑制剂正在临床试验中研究。自噬调节可克服治疗抵抗，如羟氯喹（HCQ）和 SAR405 可通过抑制自噬体降解使耐药癌细胞对化疗敏感。坏死性凋亡水平与治疗反应相关，可作为预测治疗结果的生物标志物。焦亡与治疗敏感性的关系复杂，较高的焦亡活性与对某些化疗药物的敏感性增加相关。铁死亡在克服治疗抵抗方面具有潜力，尤其是针对对传统治疗耐药的癌细胞。多种细胞死亡机制的联合治疗策略在克服治疗抵抗方面显示出希望，但癌症细胞的复杂性需要综合治疗策略。

口腔癌中不同细胞死亡途径的相互作用

口腔癌中不同细胞死亡途径相互作用，形成复杂的网络。凋亡和自噬存在显著关联，如 Urolithin A 可通过抑制 AKT/mTOR/ERK 信号级联同时触发这两种途径。自噬在不同情况下可作为促生存或促死亡机制。铁死亡和焦亡等新兴途径与癌症免疫和炎症反应密切相关，它们之间也存在交叉调节。PANoptosis 概念涵盖了焦亡、凋亡和坏死性凋亡的协调激活，揭示了细胞死亡途径之间的相互协作，影响肿瘤微环境和治疗抵抗。了解这些复杂的相互作用对于开发个性化治疗策略至关重要。

针对细胞死亡途径的治疗方法概述

针对口腔癌细胞死亡途径的治疗已成为研究重点，传统治疗方法主要依赖手术、放疗和化疗，存在局限性。5 - 氟尿嘧啶（5FU）等药物可通过 caspase 依赖途径诱导 OSCC 细胞凋亡，不同癌细胞系存在生物学差异。SMAC 模拟物 LCL161 可增强癌细胞对凋亡的敏感性。新型治疗药物如 neddylation 抑制剂 MLN4924 和 destruxin B 可选择性诱导癌细胞凋亡。局部递送 PD - 1 免疫检查点抑制剂可恢复免疫反应，抑制肿瘤进展。然而，优化细胞死亡途径靶向治疗面临挑战，如口腔癌的异质性、不同细胞死亡机制的相互作用等，需要进一步研究以开发更有效的治疗策略。

未来展望

未来口腔癌治疗的研究应超越传统凋亡途径，探索新兴细胞死亡机制，如坏死性凋亡、焦亡和铁死亡等，这些途径对于治疗对传统凋亡途径耐药的肿瘤具有重要意义。针对癌症干细胞（CSCs）的研究也至关重要，结合 CSC 靶向方法和新型细胞死亡途径干预可能开发出更有效的治疗方案。此外，研究细胞死亡途径与免疫调节的相互作用，尤其是涉及 PD - L1 的机制，有望通过协同方法增强免疫治疗效果。深入理解细胞死亡机制，利用 miRNA 和 p53 基因等调节途径，可开发精准医学方法，减少对正常组织的损伤，提高治疗效果。持续整合这些研究成果到临床实践中，有望开创更精准、个性化的口腔癌治疗新时代，提高患者生存率和生活质量。

结论

本文全面探讨了口腔癌中多种细胞死亡机制，包括传统和新兴途径。这些途径之间复杂的相互作用既可以促进肿瘤发展，也可作为潜在治疗靶点。新型细胞死亡机制如铜死亡和铁死亡为克服传统治疗抵抗提供了新策略。理解这些途径及其相互作用对于开发有效的联合治疗方案至关重要，未来研究应聚焦于个性化治疗方法，以改善口腔癌患者的治疗结果。