综述：神经系统药物在癌症治疗中的重新利用：最新进展、挑战与未来展望

《Discover Oncology》：Repurposing of nervous system drugs for cancer treatment: recent advances, challenges, and future perspectives

这篇综述聚焦于神经系统药物重新用于癌症治疗的研究。通过探讨神经递质、神经信号通路与癌症的关系，分析多种已批准药物的抗癌潜力，阐述了其作用机制、临床证据及面临的挑战，为癌症治疗开辟新方向，极具科研与临床价值。

　　

1. 引言

在生物发育和肿瘤学领域，神经系统的作用至关重要。从肿瘤的发生到发展，神经系统与癌症之间存在着复杂的相互作用，这种作用对肿瘤的生长、侵袭、转移、治疗抵抗、肿瘤炎症以及免疫反应等方面都有着深远影响。

早期，希波克拉底和盖伦就提出了癌症与 “忧郁症” 之间的联系，虽然这一理论后来被否定，但却暗示了神经系统与癌症之间被忽视的关联。直到 19 世纪末，詹姆斯?佩吉特的 “种子与土壤” 理论，以及后续关于肿瘤新生血管生成和免疫在肿瘤形成中作用的研究，让人们对肿瘤微环境（TME）有了更深入的理解。不过，当时肿瘤微环境中神经的潜在作用仍未得到足够重视。

近年来，随着研究的深入，人们发现神经纤维可通过异源生成等过程参与肿瘤进展，这一发现推动了癌症神经科学这一新兴领域的发展。同时，药物再利用策略在医药研发中逐渐兴起，将已批准的神经系统药物重新用于癌症治疗，利用其已有的安全性和有效性数据，有望缩短新药研发周期，降低成本，为癌症治疗带来新的希望。

2. 神经递质和神经信号在癌症中的作用

2.1 参与癌症进展的神经递质概述

神经递质在癌症进展中扮演着关键角色，远远超出了其在传统神经功能中的作用。肽能神经递质，如神经肽 Y（NPY），可作为强大的血管生成因子，直接刺激内皮细胞的增殖、迁移和毛细血管形成。多巴胺则通过抑制血管内皮生长因子（VEGF）信号通路中关键蛋白的磷酸化来调节血管生成。

肿瘤微环境会受到周围神经环境的显著影响。神经释放的神经递质能促进肿瘤生长和转移，形成一个正反馈循环，加速癌症进展。例如，身体的应激反应会激活交感神经系统（SNS）和下丘脑 - 垂体 - 肾上腺（HPA）轴，释放神经递质和激素，进一步推动癌症发展。

此外，神经递质与肿瘤微环境的相互作用还涉及到刺激基质细胞、免疫细胞以及改变细胞外基质等，为癌症进展营造了更有利的环境。一些研究表明，针对神经递质通路的药物再利用策略具有潜在的抗癌效果，如达非那新通过影响 EGFR 突变肺癌的耐药机制，有望预防肿瘤复发。同时，神经递质与转移灶的形成也密切相关，靶向神经递质通路可能成为预防和治疗转移性疾病的有效策略。

2.2 癌症中的神经信号通路

在癌症生物学的动态过程中，神经信号通路对肿瘤微环境中的各种致癌通路有着重要影响。例如，肝细胞生长因子（HGF）/c - Met 通路在胰腺癌的神经浸润过程中起着关键作用，激活该通路可刺激 mTOR/NGF 轴，增强癌细胞的迁移和侵袭能力，促使癌细胞侵入周围神经组织。

神经在肿瘤微环境中是癌症生长和扩散的重要促进因素，通过激活癌细胞及其微环境中的多种信号通路发挥作用。持续的肾上腺素能信号可通过诱导脑源性神经营养因子（BDNF）促进肿瘤内神经支配，而神经生长因子（NGF）则通过异常的胆碱能信号促进胃癌进展。

此外，基因组分析发现，在结直肠癌中，神经活性配体 - 受体相互作用与 Ras 信号通路之间存在关键相互作用。在胰腺癌中，NGF 水平升高与预后不良相关，而胆碱能信号则对肿瘤生长和癌症干性有抑制作用。同时，神经信号还与 TGF - β、Notch、Wnt、Hippo 等重要通路相互作用，共同调节肿瘤的行为。

3. 内科批准药物在癌症治疗中的应用

3.1 β - 阻滞剂与癌症治疗

β - 阻滞剂传统上用于治疗心血管疾病，如今在癌症治疗方面展现出显著的潜力。它可以干扰 β - 肾上腺素能信号通路，而该通路与交感神经系统对细胞过程的调节密切相关，包括癌细胞的增殖和转移。

以普萘洛尔为例，它作为一种非选择性 β - 阻滞剂，不仅可以调节肿瘤微环境，抑制癌细胞生长，还能增强免疫检查点抑制剂（如抗 CTLA4）的疗效。普萘洛尔通过抑制 AKT 信号通路和激活 ROS/JNK 通路，诱导多种癌细胞发生凋亡，特别是在卵巢癌细胞中效果显著。此外，它还能抑制癌细胞的增殖和血管生成，有效对抗由交感神经系统刺激介导的癌症活动。

3.2 钙通道阻滞剂在肿瘤学中的应用

钙通道阻滞剂原本是心血管药物，因其对钙通道的作用在癌症治疗中也备受关注。钙通道在神经传递和细胞信号传导中至关重要，而这些药物可通过调节癌细胞内的钙流入，影响肿瘤生长和存活所必需的各种细胞功能。

研究发现，阻断 T 型钙通道能显著抑制肝癌细胞的增殖，这表明钙通道阻滞剂有可能像调节神经系统中的神经信号一样，干扰癌细胞的信号传导，为癌症治疗提供新的思路。

3.3 他汀类药物作为抗癌剂

他汀类药物以降低胆固醇而闻名，同时它还能调节与甲羟戊酸通路相关的生化途径。甲羟戊酸通路不仅参与胆固醇合成，还在蛋白质异戊二烯化过程中发挥作用，而蛋白质异戊二烯化与细胞信号传导密切相关。

通过抑制该通路，他汀类药物能够减少肿瘤细胞的增殖并诱导其凋亡，展现出广泛的抗癌活性。此外，他汀类药物还能调节炎症和免疫反应，这些过程都与体内的神经化学信号传导有关。它通过抑制 G 蛋白的异戊二烯化，影响与神经传递类似的细胞通讯信号通路，进而影响癌细胞的生长和转移。这些作用表明，他汀类药物在癌症治疗中的应用前景广阔，为癌症治疗提供了新的选择。

4. 神经病学和精神病学批准药物在癌症治疗中的应用

4.1 抗抑郁药

抗抑郁药最初是为调节精神疾病中的神经递质水平而设计的，近年来在癌症治疗方面逐渐受到关注。多项研究表明，抗抑郁药具有抗癌特性，如选择性 5 - 羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）、单胺氧化酶（MAO）抑制剂和三环类抗抑郁药等。

三环类抗抑郁药（TCAs）能够调节生物电信号，影响多种癌细胞的生长、迁移和转移。例如，丙咪嗪可通过外在和内在途径诱导胶质母细胞瘤细胞凋亡，同时抑制 ERK/NF - κB 信号传导，显示出作为胶质母细胞瘤治疗药物的潜力。此外，三环类抗抑郁药还被发现可抑制小细胞肺癌和其他神经内分泌肿瘤的生长。

选择性 5 - 羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）具有多种作用，除了调节神经递质外，还能调节免疫、抗氧化、神经保护、镇痛和抗炎等，这些作用都可能影响癌症的进展。例如，舍曲林可靶向肿瘤发生相关的关键细胞通路，如 TNF - MAP4K4 - JNK 通路和 PI3K/Akt/mTOR 抗凋亡通路。氟西汀则通过 AMPA 受体介导的钙依赖性凋亡抑制胶质母细胞瘤，还能抑制非小细胞肺癌的 DNA 修复机制和 NF - κB 信号传导，降低肺癌的转移潜力。同时，SSRIs 与索拉非尼联合使用，可协同抑制肝癌细胞中的 AKT/mTOR 通路，增强现有癌症治疗的效果。

单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）除了用于治疗中枢神经系统疾病外，还具有抗炎作用。MAO - A 抑制在前列腺癌和肺癌的治疗中显示出一定的前景，为这类药物在癌症治疗中的应用提供了新的方向。

4.2 抗精神病药

抗精神病药在癌症治疗中的再利用也引起了广泛关注。临床队列研究表明，抗精神病药具有潜在的抗癌作用，包括多巴胺拮抗剂和非典型抗精神病药等。

吩噻嗪类药物，如三氟拉嗪和硫利达嗪，通过靶向特定受体或信号通路抑制癌症干细胞（CSCs），展现出抗癌效果。此外，抗精神病药还能调节自噬，为增强标准癌症治疗的疗效提供了新的途径。

非典型抗精神病药如奥氮平和利培酮，除了用于控制癌症相关症状和恶病质外，还可能通过拮抗多种神经递质受体，影响肿瘤环境和细胞死亡机制，发挥直接的抗癌作用。阿立哌唑作为部分激动剂，可调节肿瘤微环境中的免疫反应，为增强现有癌症治疗的疗效提供了新的策略。同时，一些研究发现，抗精神病药如五氟利多可与糖酵解抑制剂协同抑制癌症生长，为特定类型癌症的联合治疗提供了新的思路。

4.3 抗癫痫药

抗癫痫药主要用于控制癫痫发作，近年来其在癌症治疗方面的潜力也逐渐被挖掘。抗癫痫药不仅能调节神经活动，还对多种生物机制产生影响，包括表观遗传过程。

丙戊酸（VPA）在癌症治疗中展现出多方面的潜力。它与其他化合物联合使用，可抑制高转移性肺癌细胞的增殖和迁移，其作用机制与 EGFR/VEGFR2/c - Met - Akt - NFκB 信号通路有关。丙戊酸还具有放射增敏作用，其效果依赖于 DNA 损伤反应通路中的关键蛋白 CHK2 的活性。此外，丙戊酸与其他抗癌药物联合使用时，可增强细胞毒性，促进癌细胞凋亡。不过，使用丙戊酸也存在一些问题，如可能导致全血细胞减少和与其他药物相互作用产生肝毒性等。

拉考沙胺作为第三代抗癫痫药，通过增强电压门控钠通道的延迟失活发挥作用，同时还能抑制组蛋白去乙酰化酶，具有潜在的抗肿瘤特性。研究表明，拉考沙胺可通过上调 miR - 195 - 5p 阻断胶质瘤细胞的细胞周期进展，还可能影响其他 miRNA（如 miR - 107）的转录，从而抑制细胞增殖、诱导凋亡并限制细胞的运动和侵袭能力。在体内实验中，(S) - 拉考沙胺也显示出抑制胶质母细胞瘤进展的效果。

5. 作用机制洞察

5.1 对癌细胞增殖和凋亡的影响

神经信号药物通过多种方式影响癌细胞的增殖和凋亡。首先，许多神经信号药物，如抗抑郁药和抗精神病药，可靶向神经递质系统，而这些神经递质在肿瘤细胞增殖过程中也起着重要作用。例如，某些抗精神病药通过抑制多巴胺受体，阻断 PI3K/Akt 信号通路，从而抑制癌细胞的生长和存活。苯乙肼作为一种抗抑郁药，通过抑制单胺氧化酶 A（MAO - A），调节多巴胺和 5 - 羟色胺等神经递质的水平，对黑色素瘤和胶质母细胞瘤具有治疗效果。

其次，神经信号药物，尤其是抗癫痫药，可通过改变离子通道的功能影响癌细胞的多种关键过程。丙戊酸能够调节钙通道，诱导癌细胞发生细胞周期停滞和凋亡。卡马西平则作用于电压门控钠通道，破坏癌细胞的信号传导和生存能力。

此外，一些神经信号药物可直接诱导癌细胞凋亡。氟西汀作为一种常见的 SSRI，通过激活线粒体通路，导致 caspase 激活，从而诱导多种癌细胞凋亡，包括乳腺癌和胶质母细胞瘤细胞。硫利达嗪作为一种抗精神病药，可通过调节 PI3K/Akt 信号通路，诱导癌症干细胞凋亡，尤其是在胶质母细胞瘤和乳腺癌模型中效果明显。

最后，神经信号药物还能通过与生长因子和激素相互作用影响癌症治疗。例如，SSRIs 中的氟西汀和舍曲林可影响 VEGF 的表达，VEGF 在肿瘤血管生成中起着关键作用。舍曲林还能抑制 mTOR 信号通路，导致癌细胞发生自噬性细胞死亡，并增强其他癌症治疗药物的细胞毒性。氟西汀则在某些情况下可增强 VEGF 的表达，同时抑制 DNA 修复机制和调节 NF - κB 信号通路，对癌细胞的生存和转移产生复杂的影响。丙戊酸可改变乳腺癌细胞中雌激素受体的表达，增强乳腺癌细胞对激素治疗的敏感性。

5.2 免疫调节

神经信号药物在癌症治疗中的免疫调节作用也不容忽视。免疫系统在癌症进展和治疗反应中起着关键作用，了解神经信号药物对免疫反应的影响，有助于开辟新的治疗途径。

许多神经信号药物可调节细胞因子的产生，细胞因子是免疫反应的关键介质。例如，SSRIs 中的氟西汀和舍曲林可降低促炎细胞因子（如 IL - 6 和 TNF - α）的水平，这些促炎细胞因子参与促进肿瘤生长和转移的炎症过程。阿米替林作为一种三环类抗抑郁药，可调节促炎和抗炎细胞因子的产生，平衡肿瘤微环境中的免疫反应。利培酮作为一种非典型抗精神病药，可减少免疫细胞中促炎细胞因子的分泌，影响肿瘤内的炎症状态。

同时，影响神经递质水平的药物还能调节免疫细胞的功能。抗精神病药氯丙嗪可增强自然杀伤（NK）细胞对肿瘤细胞的细胞毒性活性。地西泮则可通过影响巨噬细胞的细胞因子产生和吞噬活性，调节炎症反应，在肿瘤相关炎症和免疫反应中发挥重要作用。

此外，免疫检查点是免疫反应的关键调节因子，也是癌症治疗的重要靶点。一些神经信号药物可间接影响免疫检查点的活性，增强免疫检查点抑制剂的疗效。丙戊酸可影响肿瘤细胞上 PD - L1 的表达，PD - L1 是一种关键的免疫检查点分子，肿瘤细胞利用它来抑制免疫反应。通过调节 PD - L1 的表达，丙戊酸有可能增强 PD - 1/PD - L1 免疫检查点抑制剂在癌症免疫治疗中的效果。SSRIs 可减轻慢性疾病中免疫细胞的耗竭症状，调节耗竭 T 细胞的功能，这些 T 细胞通常高表达多种检查点蛋白，如 PD - 1。某些抗精神病药也在研究中被发现可能影响 CTLA - 4 免疫检查点，调节调节性 T 细胞（Tregs）的活性，Tregs 参与 CTLA - 4 通路的激活，进而影响癌症细胞逃避免疫检测的能力。

6. 神经信号药物用于癌症治疗的临床证据和试验

尽管在体外和临床前研究中，神经信号药物展现出了抗癌特性，但目前该领域的临床研究仍相对有限。现有的临床研究大多为描述性和回顾性研究，主要评估这些药物治疗与癌症预后、复发风险或生存率等结果之间的相关性。然而，这些研究无法确凿地证明药物的疗效，且可能无法考虑到影响癌症进展的所有变量。

目前正在进行一些临床试验，评估神经信号药物在不同癌症类型中的安全性和有效性，但许多试验仍处于早期阶段，尚未得出明确结果。例如，一些针对抗抑郁药、抗精神病药和抗癫痫药的临床试验正在进行中，旨在探索它们在乳腺癌、肺癌、胶质母细胞瘤等多种癌症中的治疗效果。

为了充分发挥神经信号药物在癌症治疗中的潜力，未来的研究应注重开展更全面的临床试验，包括前瞻性研究方法和对照组，以确定这些药物在不同癌症类型中的安全性和有效性。同时，探索联合治疗策略，将神经信号药物与标准癌症治疗方法相结合，有望发现协同效应，提高癌症治疗的整体效果。此外，进一步研究神经信号药物影响癌细胞的分子机制，有助于开发针对个体肿瘤遗传和分子特征的靶向治疗方法，提高癌症治疗的精准性。

7. 挑战和考虑因素

7.1 安全性和毒性

在将神经信号药物重新用于癌症治疗时，确保安全性和控制毒性是首要考虑的问题。虽然这些药物在治疗神经系统疾病时通常被认为是安全的，但在肿瘤学应用中可能会出现意想不到的并发症。

抗抑郁药可能会加重癌症患者的疲劳感或引起神经系统副作用，影响患者的生活质量。抗癫痫药可能导致认知障碍，一些抗精神病药则可能产生代谢副作用。由于癌症患者通常还面临着原发性疾病或其他治疗带来的并发症，因此在临床试验中必须仔细评估这些风险。

7.2 药代动力学和药效学

了解神经信号药物在肿瘤学背景下的药代动力学和药效学至关重要，因为其在肿瘤学中的情况可能与在神经病学或精神病学中的原始适应症有所不同。

癌症患者的药物代谢可能会受到疾病本身或同时进行的其他治疗的影响，这可能会影响药物的有效性和安全性。例如，诱导酶的抗癫痫药可能与化疗药物相互作用，影响化疗药物的疗效和毒性。

为了在肿瘤微环境中达到理想的治疗效果，可能需要调整药物的剂量和给药方式。可能需要对药物配方或给药途径进行修改，以确保药物能够有效地作用于肿瘤细胞。

7.3 监管和伦理考虑

在药物再利用过程中，应对复杂的监管和伦理问题是一个重大挑战，尤其是在肿瘤学领域，需要更多的证据来证明药物的安全性和有效性。

获得监管部门对重新利用药物的批准可能会很困难，特别是当药物从神经病学应用转向肿瘤学应用时。在新的治疗背景下证明药物的安全性和有效性至关重要，这通常需要进行广泛的临床试验。

在伦理方面，使用药物超出其最初批准的适应症时，需要仔细权衡潜在的益处和风险。这包括谨慎选择患者，确保患者充分知情同意，并合理管理患者对治疗结果的期望。

8. 未来方向和研究机会

8.1 新候选药物的识别

不断发现具有潜在抗癌特性的神经信号药物对于扩大癌症治疗的药物库至关重要。可以采用高通量筛选技术，对现有的神经信号药物在多种癌细胞系上进行测试，以发现新的抗癌特性。利用生物信息学和系统生物学方法，基于药物 - 靶点相互作用和通路分析预测<