综述：新冠病毒 - 19（COVID-19）刺激的缺氧诱导因子 1α（HIF-1α）可导致口腔鳞状细胞癌（OSCC）的进展和化疗耐药

《Discover Oncology》：Hypoxia signaling in cancer: HIF-1α stimulated by COVID-19 can lead to cancer progression and chemo-resistance in oral squamous cell carcinoma (OSCC)

这篇综述聚焦 COVID-19 与口腔鳞状细胞癌（OSCC），探讨了 HIF-1α 在 OSCC 发展、化疗耐药中的作用，分析相关信号通路，介绍靶向 HIF-1α 的治疗策略，为 OSCC 治疗提供新思路，值得关注。

　　

1. 引言

新冠病毒 - 19（COVID-19）由严重急性呼吸综合征冠状病毒 2（SARS-CoV-2）引发，在全球范围内传播，给人们带来极大担忧。癌症患者是 COVID-19 重症的易感人群，其癌症预后、进展及化疗效果会受到不利影响。口腔鳞状细胞癌（OSCC）是常见恶性肿瘤，全球每年超 30 万人确诊，约一半患者死于该疾病，吸烟和过度饮酒是主要风险因素，晚期治疗需多模式治疗。

研究发现，COVID-19 感染会使 OSCC 患者的发病率和死亡率上升，患者肿瘤体积更大、疾病分期更晚。SARS-CoV-2 通过与宿主细胞受体如 ephrin 受体（Eph）、Neuropilin-1（NRP-1）和 CD147 结合，激活下游有害信号通路，其中缺氧诱导因子 1α（HIF-1α）信号通路受其影响，且 COVID-19 诱导的缺氧可增强 HIF-1α。多项研究表明，HIF-1α 过表达与 OSCC 患者癌症进展、高死亡率和不良预后相关，因此推测 HIF-1α 可能是治疗 OSCC 合并 COVID-19 患者的潜在靶点。

2. 缺氧信号调节与 COVID-19

“快乐缺氧” 是指缺氧会增加 COVID-19 患者症状加重的风险。HIF-1α 是一种转录因子，在缺氧条件下被激活，其主要受脯氨酰羟化酶（PHD）和 von Hippel-Lindau 基因产物（pVHL）调节。在高氧浓度时，PHD 和 pVHL 促使 HIF-1α 降解；低氧浓度时，HIF-1α 转位到细胞核与 HIF-1β 形成异二聚体，激活基因转录。

SARS-CoV-2 可通过多种方式激活 HIF-1α 表达，如病毒蛋白 ORF3a 可促进线粒体损伤，增加线粒体活性氧（Mito-ROS）生成，激活 HIF-1α 信号通路，加剧炎症反应，形成恶性循环。研究还发现，HIF-1α 在 COVID-19 患者血液样本中表达增加，其可调节免疫和炎症反应，激活中性粒细胞和巨噬细胞，促进病毒复制。因此，HIF-1α 是治疗病毒感染和 COVID-19 的潜在靶点。

2.1 HIF 非依赖的缺氧信号通路

P2X7 受体（P2X7R）在缺氧条件下上调，对有氧糖酵解起关键调节作用。它可上调 GLUT-1 和多种糖酵解酶表达，抑制丙酮酸脱氢酶活性，增强 HIF-1α 表达，进而促进癌细胞发展、扩散，增加血管内皮生长因子（VEGF）合成和基质金属蛋白酶（MMPs）释放。P2X7R 能激活 NFATc1、NF-κB、HIF-1α 和 PI3K-AKT-GSK-3β 等通路，且与 T 淋巴细胞和巨噬细胞分化有关。研究表明，SARS-CoV-2 感染可使细胞外 ATP 水平升高，激活 P2X7R，其在 OSCC 细胞中表达增加，可能与癌症进展相关。

EMMPRIN（CD147）是免疫球蛋白家族成员，参与促进 MMP 和细胞因子释放，在多种癌症中表达，且可能是 SARS-CoV-2 入侵途径。在 OSCC 中，CD147 可调节 PI3K/AKT 通路，控制葡萄糖摄取和代谢，抑制其表达可减少癌细胞迁移，增加细胞对化疗和放疗的抗性。因此，靶向 P2X7R 和 CD147 可能是治疗 OSCC 合并 COVID-19 患者的有效策略，但具体机制仍需进一步研究。

3. HIF-1α 作为 OSCC 的预后因素

HIF-1α 高水平与 COVID-19 患者不良预后相关，尤其是 OSCC 或其他癌症患者。其过表达不仅促进肿瘤生长，还使肿瘤更易受病毒感染，这与炎症和免疫逃逸有关。

在肿瘤微环境中，癌细胞快速增殖与血管化和血流不足导致的缺氧之间存在不平衡，HIF-1α 在这种环境下被激活，其表达与肿瘤大小、密度、分期相关。多项研究表明，HIF-1α 表达与 OSCC 的肿瘤大小、淋巴结转移、组织学分化和预后相关，是潜在的预后指标。然而，目前对于 HIF-1α 作为预后因素的临床意义和实用性仍需进一步研究，包括其影响肿瘤发展的具体机制，以及与其他临床特征的关联等，同时开发更可靠的检测方法也有助于其临床应用。

4. HIF-1α 与癌症特征：OSCC 中的肿瘤进展和化疗耐药

缺氧和 HIF-1α 对癌症的生物学特性有重要影响，涉及增殖信号、代谢和血管生成等方面。HIF-1α 是缺氧和营养缺乏肿瘤环境中能量适应和氧代谢的关键调节因子，也是肿瘤侵袭和转移的重要因素。

肿瘤细胞在缺氧应激下激活多种生存通路，HIF-1α 介导的信号可促进癌细胞和基质细胞适应环境，推动癌症进展。在低氧环境中，肿瘤细胞生长迅速，HIF-1α 通过激活 VEGF 基因转录，促进缺氧诱导的血管生成，对原发肿瘤生长和转移形成至关重要。研究发现，COVID-19 患者 VEGF 水平升高，且 OSCC 的组织学分级、淋巴结状态和临床分期与 HIF-1α 和 VEGF 表达密切相关，提示 COVID-19 可能通过缺氧 / HIF-1α/VEGF 通路促进 OSCC 进展。

研究还发现，凋亡相关斑点样蛋白（ASC）可在常氧条件下稳定 HIF-1α，促进 OSCC 淋巴结转移。HIF-1α 与 ASC 协同作用，使癌细胞能够在常氧环境下维持活性，促进细胞侵袭和迁移相关基因表达，导致肿瘤细胞扩散。

肿瘤缺氧是实体瘤常见现象，由肿瘤生长超过血管供应引起，会导致化疗耐药。研究表明，HIF-1α 与多种癌症的化疗耐药相关，抑制上游关键因子 NF-κB 可能是克服化疗耐药的有效策略。缺氧还可诱导多药耐药外排转运体，使癌症具有侵袭性生长、转移和不良预后等特征。因此，HIF-1α 在 OSCC 肿瘤生长、血管生成和化疗耐药中起关键作用，其过表达与 OSCC 的侵袭性和不良治疗结果相关，深入研究其作用机制和治疗靶点具有重要意义。

4.1 HIF-1α 与代谢重编程

HIF-1α 过表达可导致葡萄糖吸收增加，其通过 HIF-1 通路使肿瘤微环境呈酸性，促进血管生成和糖酵解。肿瘤细胞即使在有氧条件下也依赖有氧糖酵解供能，即 Warburg 效应，这使得它们消耗更多葡萄糖。在 OSCC 中，激活的 HIF-1 信号通路是 Warburg 表型的主要调节者。

研究发现，SARS-CoV-2 感染可上调肝癌细胞系 Huh7 的糖酵解水平，缺氧可增加肝癌细胞中 HIF-1α 和 TRPM7 水平，刺激糖酵解代谢。糖酵解产生的乳酸水平与 OSCC 患者转移风险和预后相关，且糖酵解与 OSCC 的侵袭性相关。葡萄糖转运蛋白 GLUT1 和 GLUT3 在肿瘤中过表达，其表达与肿瘤预后相关，可作为诊断和预后生物标志物。

针对异常糖酵解的靶向治疗是治疗癌症的新策略，包括抑制葡萄糖转运、阻止葡萄糖或乳酸生成、阻断糖酵解酶或相关信号通路等。开发针对 GLUT 和 HIF 表达的诊断和治疗策略，有助于改善 OSCC 患者的治疗效果。

4.2 HIF-1α 诱导的自噬

自噬是一种保守的生物学过程，可将细胞质中的旧蛋白和细胞器等包裹在自噬体中，运输到溶酶体进行降解。SARS-CoV-2 可通过诱导氧化应激、缺氧和释放炎症细胞因子等方式激活自噬。

在癌症患者中，自噬在肿瘤发展、化疗耐药和肿瘤复发中起重要作用。在正常组织中，自噬可预防癌症发生，但在肿瘤微环境中，它可作为适应性反应，帮助癌细胞在缺氧和营养缺乏条件下生存，为癌细胞提供额外能量，与 Warburg 效应共同维持癌细胞存活。

在 OSCC 中，自噬具有双重作用，一方面可保护癌细胞，防止其死亡；另一方面，也可通过诱导凋亡、抑制癌细胞侵袭和迁移来抑制肿瘤。研究还发现，线粒体自噬与口腔癌的化疗耐药有关。因此，深入研究自噬在 OSCC 中的作用，确定靶向自噬的治疗策略（激活或抑制），对提高 OSCC 患者治疗效果至关重要。

5. 直接靶向 OSCC 中的 HIF-1α 治疗

HIF-1α 是细胞对缺氧反应的关键转录调节因子，在 OSCC 肿瘤进展、血管生成和化疗耐药中起重要作用，其高水平表达与 OSCC 患者不良预后和高转移风险相关，因此靶向 HIF-1α 成为一种有前景的治疗方法。

5.1 靶向 HIF-1α 的小分子抑制剂

研究人员对多种小分子抑制剂靶向 OSCC 中 HIF-1α 的潜力进行了研究，这些抑制剂作用于 HIF-1α 调节的不同阶段，包括转录、翻译、二聚化和转录活性等。

• 吖啶黄（Acriflavine）：吖啶黄可阻止 HIF-1α 与 HIF-1β 二聚化，抑制 HIF-1 复合物的转录活性。在 OSCC 异种移植模型中，吖啶黄可显著抑制肿瘤生长和血管生成，降低肿瘤体积和 HIF-1α 靶基因（如 PDGF-B 和 VEGF）的表达，其作用机制主要是抑制 HIF-1α 二聚化和转录活性。
• 地高辛（Digoxin）：地高辛可抑制 HIF-1α 的降解，同时抑制 mTOR 通路，促进 HIF-1α 的蛋白酶体降解，降低其转录活性。在 OSCC 细胞系和异种移植模型中，地高辛治疗可抑制肿瘤生长，增强癌细胞对化疗药物的敏感性，其双重抑制 HIF-1α 合成和稳定性的作用为 OSCC 治疗提供了新策略。
• PX-478：PX-478 可抑制 HIF-1α 的转录和翻译。它通过抑制转录因子 Sp1 的活性，抑制 HIF-1α 基因的转录，还可切断 HIF-1α 与伴侣蛋白 HSP90 的联系，抑制其翻译。在临床前研究中，PX-478 在 OSCC 模型中显示出抗肿瘤活性，与传统治疗方法联合使用可提高放疗和化疗的效果，是 OSCC 治疗的潜在药物。
• 拓扑替康（Topotecan）：拓扑替康是一种拓扑异构酶 I 抑制剂，可抑制 HIF-1α 的转录活性和积累。在 OSCC 细胞系和异种移植模型中，拓扑替康治疗可减少肿瘤生长和血管生成。其作用机制是阻止转录因子 Sp1 与 HIF-1α 启动子结合，抑制 HIF-1α 基因转录，并促进 HIF-1α 的蛋白酶体降解，增强对其转录活性的抑制，是有潜力的 OSCC 治疗药物。

5.2 与传统治疗联合的疗法

临床前研究表明，靶向 HIF-1α 的小分子抑制剂与放疗和传统化疗联合使用，可使 OSCC 细胞对放疗和化疗的细胞毒性更敏感，提高治疗效果。例如，在 OSCC 异种移植模型中，地高辛与顺铂联合使用比单一治疗更能抑制肿瘤生长，提高生存率；PX-478 与放疗联合也显示出更强的抗肿瘤作用。然而，这些联合疗法在 OSCC 患者中的有效性和安全性仍需更多临床研究来评估。

6. 结论与未来方向

固体恶性肿瘤中的缺氧条件会改变多种分子指标的表达，HIF-1α 在肿瘤细胞增殖、运动、葡萄糖摄取和血管生成中起重要作用，有助于癌细胞在低氧环境下存活和转移。在 COVID-19 背景下，未来研究方向主要包括以下几个方面：

• 机制研究：深入研究 HIF-1α 在 OSCC 发展和化疗耐药中的作用机制，特别是 SARS-CoV-2 感染过程中维持 HIF-1α 稳定的信号通路，以及 HIF-1α 调节的支持肿瘤发展和转移的基因，为治疗提供新靶点。
• 临床研究：开发特异性抑制 HIF-1α 活性的药物，评估其与现有化疗方案联合使用的有效性，将 HIF-1α 作为预测 OSCC 的生物标志物，有助于改善治疗规划和患者分层。
• 其他靶点研究：研究 P2X7 受体和 CD147 在 OSCC 进展中的作用，了解它们与缺氧相关通路的相互作用机制，为治疗提供新方向。此外，通过跨学科合作，与病毒学家合作研究 SARS-CoV-2 对癌症生物学的影响，开展对 OSCC 患者在 COVID-19 期间和之后的观察性研究，建立长期随访研究，了解 COVID-19 对癌症发展的长期影响，有助于更好地管理和治疗 OSCC 患者。