综述：多发性骨髓瘤治疗耐药中免疫衰老的研究进展

《Discover Oncology》：Progress of immune senescence in multiple myeloma treatment resistance

这篇综述聚焦多发性骨髓瘤（MM），探讨免疫衰老与 MM 发展及治疗耐药的关联。通过剖析免疫衰老的机制、MM 治疗现状与耐药原因，提出针对免疫衰老的干预策略，为攻克 MM 治疗耐药难题提供新思路。

　　

1. 多发性骨髓瘤概述

多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma，MM）是一种无法治愈的浆细胞恶性肿瘤，通常起始于无症状的前驱阶段，如意义未明的单克隆丙种球蛋白血症或冒烟型多发性骨髓瘤。其发病机制尚未完全阐明，在 60 岁以上人群中最为常见。随着 MM 治疗取得显著进展，患者的总体生存期有所延长，但治疗过程中出现的耐药问题成为亟待解决的难题。

2. 免疫衰老的表现及机制

2.1 免疫衰老的概念和机制

衰老是人体生长发育的自然过程，具有基因组不稳定、端粒损耗、表观遗传改变等特征。当衰老涉及免疫系统时，即为免疫衰老。免疫衰老受内在和外在因素驱动，内在因素主要包括炎症和衰老本身，外在因素有抗骨髓瘤治疗和各种原因导致的微环境变化。先天免疫衰老表现为抗原处理和呈递能力下降，对刺激的反应减弱；适应性免疫衰老则体现为 T 细胞受体（TCR）多样性丧失和免疫记忆形成受损。免疫衰老的一个重要标志是炎症，衰老的免疫细胞会呈现衰老相关分泌表型（SASP），分泌大量可溶性因子，如白细胞介素 - 1（IL - 1）、IL - 6 等，引发炎症反应。这些变化会导致免疫系统功能异常，促进肿瘤增殖，降低免疫治疗效果。

2.2 MM 中的免疫衰老

• 炎症：MM 患者中衰老细胞的 SASP 会分泌多种可溶性因子，引发炎症表型。骨髓中衰老细胞的积累还会促进促炎微环境的形成，有利于造血干细胞向髓系祖细胞分化，抑制淋巴系祖细胞（如适应性免疫 B 细胞、T 细胞和自然杀伤细胞（NK 细胞））的分化。此外，MM 患者中 CD8⁺细胞毒性亚群显著下降，T 细胞随着年龄增长出现 DNA 损伤、端粒缩短和炎症细胞因子产生增加等情况，进一步加速免疫功能衰老。
• 免疫相关细胞功能异常：MM 患者存在免疫细胞（如 NK 细胞、T 细胞和树突状细胞（DCs））功能失调，以及免疫抑制细胞（如调节性 T 细胞（Tregs）和髓源性抑制细胞（MDSCs））数量改变。NK 细胞功能障碍与感染、恶性肿瘤等疾病的发生相关；T 细胞的免疫表型组成发生变化，幼稚 T 细胞减少，分化的记忆 T 细胞或衰老细胞增加；DCs 的抗原呈递能力受损；B 细胞功能障碍导致免疫麻痹、低丙种球蛋白血症和感染易感性增加；MDSCs 可通过多种机制抑制 T 细胞功能，促进肿瘤细胞增殖和耐药。这些变化共同导致 MM 患者免疫监视功能丧失，促进疾病进展。
• 免疫抑制和免疫功能障碍：MM 患者骨髓微环境中免疫抑制细胞聚集，骨髓微环境的变化在疾病进展早期就已出现。MM 细胞与骨髓间充质干细胞（BM - MSCs）的相互作用对 MM 治疗至关重要，MM - BMSCs 可抑制 T 细胞增殖并驱动 Th17 分化，促进骨髓瘤发展。衰老导致的免疫功能障碍是 MM 发病机制的一部分，MM 患者的 T 细胞呈现免疫衰老和耗竭特征，且在疾病不同阶段表现不同，疾病诊断时以免疫衰老为主，复发时以免疫耗竭为主。

3. MM 治疗耐药的现状

3.1 MM 患者的耐药表现

近年来，MM 的治疗方法主要包括免疫调节剂（IMiDs）、蛋白酶体抑制剂（PIs）、单克隆抗体（mAbs）、针对 B 细胞成熟抗原（BCMA）的抗体 - 药物偶联物（ADC）、双特异性抗体、嵌合抗原受体 T 细胞（CAR - T）疗法和自体干细胞移植（ASCT）等。然而，MM 患者在接受一种或多种治疗方案后仍会复发或产生耐药性，主要表现为靶标表达降低甚至丧失、补体蛋白增加、BCMA 表达下降和可溶性 B 细胞成熟抗原（sBCMA）水平升高等。耐药的原因包括蛋白酶体 β5 亚基突变、外排泵上调、热休克蛋白诱导、Cereblon 蛋白（CRBN）表达下调等多种因素。

3.2 PIs

蛋白酶体抑制剂是 MM 的一线治疗药物，但获得性耐药是治疗的主要障碍。MM 细胞高度依赖泛素 - 蛋白酶体系统来降解细胞内错误折叠的蛋白质，维持细胞内蛋白质稳态。蛋白酶体抑制剂可通过多种机制发挥抗癌作用，如降低抗凋亡蛋白表达、增加促凋亡蛋白水平、激活半胱天冬酶诱导细胞凋亡等。然而，MM 细胞的基因变异、药物转运和代谢改变以及凋亡途径变化等因素会导致耐药。

3.3 IMiDs

IMiDs 主要包括沙利度胺、来那度胺和泊马度胺，可作用于 MM 细胞和骨髓微环境，调节免疫系统功能并发挥抗 MM 作用。但部分患者对 IMiDs 不敏感，导致治疗失败和疾病复发。耐药机制主要包括 CRBN 异常，如基因变异、蛋白丢失和底物结合缺陷等；此外，IL - 6/STATS 信号上调、Wnt/β - 连环蛋白信号驱动的转录变化以及骨髓微环境改变等也会导致耐药。

3.4 mAbs

MM 患者骨髓微环境的衰老会导致免疫状态失衡，抑制抗体和补体依赖的细胞毒性，影响 Treg 细胞的免疫调节功能，进而降低靶标表达，导致 mAb 作用途径异常，使 MM 细胞发生免疫逃逸。此外，骨髓微环境中炎症介导的细胞因子分泌异常、信号通路激活异常以及 T 细胞耗竭和检查点抑制剂增加等因素，会抑制免疫调节剂对 T 细胞克隆扩增和 NK 细胞激活的促进作用。

3.5 针对 BCMA 的疗法

针对 BCMA 的靶向疗法（ADC、双特异性抗体、CAR - T 细胞疗法）在 MM 治疗中显示出良好的疗效，但由于 MM 患者中 BCMA 的耗竭，抗 BCMA 抗体与肿瘤细胞的结合减少，MM 细胞表面功能性 BCMA 显著降低，同时细胞增殖导致 MM 细胞上 CD19 减少，引起免疫细胞自相残杀、T 细胞耗竭和 CAR - T 细胞抗肿瘤作用下降，导致 MM 患者出现耐药。

4. 免疫衰老与 MM 治疗耐药的关系

免疫衰老会导致免疫细胞数量和质量下降，影响免疫系统识别和攻击癌细胞的能力。免疫疗法是 MM 治疗的重要手段，但免疫衰老可能降低免疫疗法的疗效，使患者对治疗产生耐药性。随着年龄增长，造血干细胞衰老，导致骨髓造血向髓系造血转变，增加了血液系统恶性肿瘤的发病风险。MM 耐药的内在驱动因素包括正常衰老过程中的炎症和恶性克隆本身导致的衰老，外在驱动因素包括抗骨髓瘤治疗。免疫衰老、炎症和肿瘤发生之间存在相互促进的关系，形成一个正反馈调节环，损害免疫监视和细胞自噬，促进肿瘤发展。同时，MM 也会影响患者的免疫功能，加速免疫衰老，如 MM 患者肿瘤部位的 T 细胞耗竭和衰老增强。

5. MM 治疗中免疫衰老的干预措施

目前已开发出三种主要的抗 MM 免疫治疗方法：一是去除免疫系统障碍的药物，如 IMiDs 和免疫检查点抑制剂；二是以 mAb 形式靶向 MM 细胞上高选择性抗原的药物；三是刺激免疫细胞选择性杀伤恶性细胞的药物，如 CAR - T 细胞和双特异性 T 细胞衔接器（BiTE）。免疫调节剂可通过触发 T 细胞产生细胞因子，驱动 T 细胞克隆扩增和 NK 细胞激活，增强 DCs 的抗原呈递能力，促进免疫识别和杀伤 MM 细胞，还能与免疫检查点阻断协同作用，降低 MM 细胞的免疫耐受性。单克隆抗体可通过调节 Treg 细胞、刺激 T 细胞和 NK 细胞活性来干预免疫细胞的衰老和凋亡。BiTE 能将 T 细胞招募到肿瘤细胞附近，使其不受主要组织相容性复合体（MHC）限制而直接激活，释放穿孔素和颗粒酶，导致肿瘤细胞裂解。CAR - T 细胞疗法通过靶向调节 B 细胞成熟和分化为浆细胞，支持长寿细胞存活，促使免疫细胞靶向杀伤 MM 细胞。此外，恢复免疫系统活力是一个有前景的研究方向。例如，通过植入年轻胸腺上皮细胞可改善胸腺 T 细胞生成；刺激造血干细胞增殖，如通过完全清除 B 细胞触发祖细胞扩增，可实现 B 细胞谱系的 rejuvenation；针对衰老的潜在生物学机制开发药物，去除衰老细胞，减少炎症。同时，多种药物联合治疗和多靶点联合治疗也在探索中，以克服免疫衰老和耗竭导致的治疗耐药和疾病复发。临床研究表明，联合治疗显示出良好的疗效，如抗 BCMA 和抗 CD19 CAR - T 细胞联合治疗可使复发 / 难治性 MM（RRMM）患者获得较高的缓解率和较长的无进展生存期。

6. 结论与展望

免疫衰老在 MM 的发生、发展中起着重要作用，与 MM 治疗耐药密切相关。深入研究免疫衰老的机制，寻找新的免疫治疗靶点，对于克服 MM 患者免疫治疗耐药、开发更有效的治疗策略具有重要意义。未来的研究应聚焦于探索免疫调节和免疫治疗在 MM 治疗中的应用，寻找延缓或逆转 MM 患者免疫衰老的方法，延缓和控制 MM 的复发，提高患者的生存率和生活质量。