综述：癌症与糖尿病之间的代谢联系及相互作用的见解：多靶点药物的作用

《Discover Medicine》：Insights on metabolic connections and interplay between cancer and diabetes: role of multi-target drugs

这篇综述聚焦癌症与糖尿病，探讨二者代谢关联及多靶点药物作用。阐述了疾病相关代谢因素，分析多种抗糖尿病药物对癌症的影响，为癌症和糖尿病治疗提供新思路，对医学研究和临床实践意义重大。

　　### 1. 癌症与糖尿病：二十一世纪的健康挑战
癌症和糖尿病是二十一世纪极为常见且棘手的疾病，对全球发病率和死亡率 “贡献” 颇大。癌症每年致使众多患者死亡，给其带来沉重经济负担。传统癌症治疗手段主要有化疗、手术和放疗，化疗常用细胞毒性化学药物，不过它会损害正常细胞，还易引发耐药问题。

糖尿病分为 1 型和 2 型，1 型糖尿病是胰腺 β 细胞因自身免疫死亡，导致胰岛素完全缺乏；2 型糖尿病则以相对胰岛素不足和胰岛素抵抗为特征，常伴有高血糖和高胰岛素血症。当前，探究癌症和糖尿病之间的联系，大多围绕 2 型糖尿病展开，对 1 型糖尿病与癌症风险及预后关系的了解较少。

2. 糖尿病与癌症的关联因素

2.1 高血糖的 “双重影响”

高血糖在糖尿病和癌症的发展进程中起着关键作用。一方面，它会增加活性分子和自由基的产生，对 DNA 造成氧化损伤，还能促使蛋白质糖基化，生成晚期糖基化终末产物（AGEs）。AGEs 不仅会直接破坏蛋白质、改变细胞外基质，还能与晚期糖基化终末产物受体（RAGE）结合，引发氧化应激和炎症反应，推动癌症进展。例如，在胰腺癌中，AGE - RAGE 相互作用会诱导血小板衍生生长因子 - B 产生，促进血栓形成、血管生成和炎症。另一方面，高血糖会影响免疫功能，抑制免疫细胞对抗癌细胞的能力。然而，大型随机对照试验表明，改善 2 型糖尿病患者的血糖控制，似乎并不能降低患癌风险，这说明高血糖与癌症风险之间的关系较为复杂，可能受到胰岛素抵抗、肥胖等因素的影响。

2.2 高胰岛素血症：癌症发展的 “助力剂”

高胰岛素血症在癌症发展中扮演着重要角色。胰岛素可以与胰岛素受体（IR）、混合受体（IR - IGF - IR）或胰岛素样生长因子 - 胰岛素受体（IGF - IR）结合，激活下游的 RAS/RAF/MEK/ERK 和 Akt / 蛋白激酶 B 等信号通路，促进细胞增殖、抑制细胞凋亡。胰岛素还能减少肝脏合成胰岛素样生长因子结合蛋白 - 1/2（IGFBP - 1/2），使游离的胰岛素样生长因子 - 1（IGF - 1）增多，IGF - 1 作为强大的促分裂原，会刺激癌细胞生长。在动物实验中，缺乏胰岛素或处于高血糖状态的模型，肿瘤数量较少且进展缓慢，而给予胰岛素后则会出现相反的效果，这充分凸显了胰岛素的促有丝分裂特性。

2.3 Wnt/β - catenin 信号通路：癌症与糖尿病的 “共同纽带”

Wnt/β - catenin 信号通路对细胞的多项生理过程至关重要，一旦该通路发生异常，就会引发多种疾病。在癌症方面，像肝细胞癌、结肠癌、白血病等的发生都与它有关；在糖尿病方面，它与 2 型糖尿病的发病机制紧密相连。高血糖会促进 β - catenin 在细胞核内积累，刺激与细胞增殖和存活相关基因的持续表达。高糖水平还会促使淋巴样增强因子 /β - catenin 复合物形成，改变 p300 和 SIRT1 的酶活性，使 β - catenin 在赖氨酸 354 位点发生乙酰化，进而促进其核转位，激活 Wnt 靶基因。当通路中的关键组件，如腺瘤性息肉病 coli（APC）、Axin 和 β - catenin 出现失调或突变时，会导致通路持续激活，引发恶性肿瘤。

2.4 mTOR 信号通路：细胞代谢与疾病的 “调控枢纽”

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号通路在细胞生长、增殖、代谢和存活等过程中发挥着核心调控作用，它存在两种复合物：mTORC1 和 mTORC2。

mTORC1 主要调控合成代谢过程，抑制分解代谢如自噬。胰岛素和 IGF 等生长因子可通过 PI3K/AKT 信号通路激活 mTORC1，促进细胞生长和增殖。当 mTORC1 上游或下游的元件发生失调或突变时，会导致其持续激活，引发多种癌症，像胶质母细胞瘤、黑色素瘤和淋巴瘤等。

mTORC2 则对细胞存活和细胞骨架组织有重要影响。在 2 型糖尿病中，mTORC1 信号影响胰腺 β 细胞的功能和质量，适度激活可在初期维持 β 细胞功能，但长期过度激活会导致 β 细胞功能障碍，推动糖尿病进展；mTORC2 信号失调与胰岛素抵抗密切相关，胰岛素抵抗是 2 型糖尿病的关键特征。目前，mTOR 抑制剂如雷帕霉素及其衍生物，因其能抑制 mTORC1 活性、抑制肿瘤生长，成为癌症治疗研究的热点。

2.5 炎症：癌症与糖尿病的 “危险帮凶”

炎症在糖尿病和癌症的发展中都扮演着 “帮凶” 的角色。在糖尿病，尤其是控制不佳的 2 型糖尿病患者体内，炎症细胞因子如白细胞介素 - 6（IL - 6）、肿瘤坏死因子 - α（TNF - α）等水平会升高，这些炎症因子会加剧胰岛素抵抗和全身炎症反应。

在肝癌（HCC）中，IL - 6、TNF - α 等炎症细胞因子会促使肝脏慢性炎症发生，激活 JAK/STAT3、PI3K/Akt 和 Ras/Raf/MAPK 等信号通路，这些通路不仅有助于肝脏再生，还会促进肝癌细胞的存活和增殖。炎症还会激活 NF - κB，进一步恶化肝脏的促肿瘤微环境。

在胰腺癌（PDAC）中，IL - 6 激活 STAT3 信号通路，刺激癌细胞增殖和存活，同时它还能调节 ERK2 等其他通路，使胰腺癌更具侵袭性。IL - 4 和 IL - 8 也在促进胰腺癌细胞生长和转移中发挥作用。在胰腺炎等胰腺疾病中，NF - κB 激活会导致炎症细胞因子产生，营造出有利于肿瘤形成的炎症环境。

2.6 氧化应激：连接糖尿病与癌症的 “隐形桥梁”

氧化应激是糖尿病和癌症之间的一座 “隐形桥梁”。在糖尿病中，高血糖会使线粒体的氧化葡萄糖代谢增加，产生过多的活性氧（ROS），如超氧阴离子（O₂^-）、羟基自由基（OH）和过氧化氢（H₂O₂）。线粒体中解偶联蛋白的过度激活和 NADPH 氧化酶的作用，会进一步加剧氧化应激。过多的 ROS 会损伤生物分子，导致细胞功能障碍和组织损伤，这是糖尿病并发症产生的重要原因。

在癌症中，ROS 会导致 DNA 损伤、突变和基因组不稳定，这是癌症发生和发展的重要因素。持续的氧化应激还会引发慢性炎症，炎症细胞在炎症过程中会释放 ROS，进一步加重氧化应激。同时，细胞因子和趋化因子等可溶性介质会激活转录因子，促进细胞增殖、存活和血管生成，这些都是肿瘤生长所必需的条件。糖尿病患者长期处于高血糖和氧化应激状态，会增加 DNA 损伤的风险，为癌症的发生创造有利条件。

3. 抗糖尿病药物与癌症风险

3.1 二甲双胍（Metformin）：抗癌的 “潜力股”

二甲双胍作为 2 型糖尿病的一线治疗药物，在抗癌方面展现出了巨大潜力。它主要通过激活 AMP 激活的蛋白激酶（AMPK）发挥作用，AMPK 是细胞能量代谢的关键调节因子，被激活后能抑制癌细胞生长。二甲双胍还能提高胰岛素敏感性，降低高胰岛素血症，间接减弱胰岛素和 IGF - 1 的促生长作用。此外，它具有抗炎特性，也有助于发挥抗癌效果。不过，关于二甲双胍的抗癌作用研究结果并不统一，一些研究表明它能降低胃肠道癌症和乳腺癌的风险，但也有研究对此存在争议。而且，较高剂量的二甲双胍可能会引发胃肠道副作用，限制了其在抗癌治疗中的应用剂量。

3.2 磺脲类药物（Sulfonylureas，SUs）：癌症风险的 “双刃剑”

与二甲双胍不同，磺脲类药物被发现可能会增加某些癌症的风险，尤其是在单药治疗时。其原因可能是这类药物会刺激胰岛素分泌，导致高胰岛素血症，进而促进癌细胞增殖。它们还可能影响 IGF - 1 水平，对细胞生长和存活产生影响。基于人群的研究显示，长期高剂量使用磺脲类药物，会增加患胰腺癌及其他癌症的风险。

3.3 噻唑烷二酮类药物（Thiazolidinediones，TZDs）：癌症风险的 “不确定因素”

噻唑烷二酮类药物如吡格列酮，在癌症风险方面的研究结果存在争议。部分研究发现，吡格列酮与胰腺癌风险增加有关，在某些人群中，它还与肝癌和肺癌的发生相关，这使得其临床应用受到限制。噻唑烷二酮类药物通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体 γ（PPARγ）来调节胰岛素敏感性和炎症反应，但 PPARγ 激活对癌症发展的长期影响尚不明确。

3.4 二肽基肽酶 - 4（Dipeptidyl peptidase - 4，DPP - 4）抑制剂：癌症风险的 “复杂谜题”

DPP - 4 抑制剂常用于治疗 2 型糖尿病，其与癌症风险的关系较为复杂。一些研究对其与胰腺癌的潜在关联表示担忧，而其与结直肠癌的关系似乎呈剂量依赖性，低累积剂量可能降低结直肠癌风险，高累积剂量则可能增加风险。还有研究表明，DPP - 4 抑制剂可能降低黑色素瘤的风险，但对非黑色素瘤皮肤癌没有影响。不过，目前这些研究结果并不一致，还需要更多研究来明确其与癌症风险的关系。

3.5 胰岛素：癌症发展的 “潜在风险因素”

胰岛素治疗是糖尿病管理的重要手段，但有研究指出，它可能与癌症发展有关，尤其是在高剂量和长期使用的情况下。胰岛素可以作为生长因子，与胰岛素受体（IR）和胰岛素样生长因子 - 1 受体（IGF - 1R）结合，激活细胞增殖和抑制细胞凋亡的信号通路。高胰岛素水平还会抑制胰岛素样生长因子结合蛋白（IGFBPs）的产生，使游离的 IGF - 1 增多，刺激肿瘤生长。长效胰岛素类似物，如甘精胰岛素，由于其结构与 IGF - 1 相似，其潜在的促有丝分裂作用受到了更多关注。

4. 多靶点药物：癌症与糖尿病治疗的新希望？

多靶点药物为癌症和糖尿病的治疗带来了新的希望。这类药物能够同时调节多个与疾病相关的信号通路，相较于传统的单靶点治疗药物，它有望提高治疗效果、减少副作用，并克服治疗耐药性问题。例如，PPAR - γ 激动剂在调节血糖的同时，还能影响肿瘤细胞的增殖、分化和凋亡，但它也存在心血管风险等副作用。

开发多靶点药物面临诸多挑战。从科学和研发角度来看，癌症和糖尿病都是异质性很强的疾病，有着多样的亚型和复杂的潜在机制，设计出能有效作用于多个靶点且避免意外相互作用的药物十分困难。在脱靶效应和毒性方面，多靶点药物可能会与其他细胞通路发生意外相互作用，增加副作用风险。药物的药代动力学和药效学优化也颇具挑战，需要确保药物在多个靶点都能有效发挥作用。癌症细胞容易产生耐药性，糖尿病中的胰岛素抵抗也会随着时间推移削弱药物效果。此外，多靶点药物的研发成本高昂，监管审批复杂，临床试验设计难度大，需要考虑众多因素。

5. 研究展望与挑战

鉴于糖尿病与癌症之间紧密的联系，研发针对氧化应激的预防策略迫在眉睫。增强抗氧化防御能力、通过生活方式改变或药物治疗降低高血糖水平、抑制炎症通路等，都是具有潜力的研究方向。抗氧化剂和能够减轻氧化应激的药物（如二甲双胍），在糖尿病管理和癌症预防或治疗方面展现出了一定的前景，但需要谨慎评估它们对代谢和癌症风险的双重影响。

未来，需要开展大规模、随机对照试验，以确定抗糖尿病药物在癌症治疗中的疗效和安全性。研究应聚焦于确定癌症患者的最佳用药剂量，这可能与糖尿病治疗的剂量有所不同；依据生物标志物或遗传易感性来选择合适的患者，以最大化治疗效果；探索将抗糖尿病药物与传统或靶向癌症治疗相结合的联合疗法，提高治疗效果并降低耐药性。

尽管多靶点药物研发困难重重，但随着人工智能驱动的药物发现技术、生物标志物研究和联合疗法的不断进步，有望提高多靶点药物研发的成功率。相信在未来，这些研究成果能够为癌症和糖尿病患者带来更有效、更安全的治疗方案，改善他们的预后和生活质量。