综述：α 疗法：神经内分泌肿瘤的未来在何处、何时？

《Clinical and Translational Imaging》：Alpha therapies: where and when is the future in neuroendocrine tumours?

这篇综述聚焦神经内分泌肿瘤（NETs）的 α 疗法。介绍了传统治疗局限，阐述以 Ac-225、Bi-213、Pb-212 等为代表的 α 疗法研究进展，探讨其优势、挑战，展现 α 疗法在 NETs 治疗中的潜力，值得关注。

　　

引言

神经内分泌肿瘤（NETs）是一类起源于神经内分泌细胞的异质性肿瘤，分布于全身。传统治疗手段，像手术、生长抑素类似物、化疗、靶向治疗以及使用 β 发射同位素（如177Lu-DOTATATE）的肽受体放射性核素治疗（PRRT），虽有一定疗效，但对难治性或进展性疾病往往效果不佳。

177Lu-DOTATATE 在 NETTER 1 和 2 试验中表现出良好效果，能延长无进展生存期，提高客观缓解率。不过，其总生存期数据在初步分析时未达统计学显著差异。这些试验为后续探索 α 发射同位素疗法奠定了基础。

α 粒子具有高线性能量转移（LET）和短射程的特点，相比 β 粒子优势明显。它强大的细胞毒性可导致 DNA 双链断裂，提高肿瘤细胞杀伤率，还可能引发全身抗肿瘤免疫反应（即远隔效应），克服肿瘤耐药性，改善患者预后。因此，从 β 发射的177Lu疗法向 α 发射的225Ac疗法转变是肿瘤治疗发展的必然趋势。目前，包括225Ac、213Bi和212Pb在内的多种 α 发射同位素正被研究用于 NETs 治疗，本综述旨在梳理靶向 α 疗法在 NETs 治疗中的重要进展与证据。

213Bi-DOTATOC

Kratochwil 等人开展的213Bi-DOTATOC 受体靶向 α 放射性核素疗法的首次人体研究，主要评估其对 β 放射治疗（90Y/177Lu-DOTATOC）耐药的神经内分泌肿瘤患者的疗效。研究选取了 8 例患有进展性神经内分泌肝转移的患者，依据 CTCAE 标准监测毒性水平，借助 MRI 和 PET/CT 扫描进行影像学评估。

结果显示，该疗法能使肿瘤特异性结合并产生持久反应，急性血液毒性低于 β 疗法，慢性肾毒性也仅为中度。213Bi-DOTATOC 的生物分布可通过注射后 1 小时的 γ 发射扫描（利用 440 keV 发射）评估，与68Ga-DOTATOC PET 扫描显示的肿瘤特异性结合相似。药代动力学方面，其血药时间 - 活性曲线与诊断用生长抑素类似物相似，大部分放射性药物经肾排泄。治疗方案根据转移部位不同，肝转移采用动脉内输注，骨髓癌采用全身输注，且分周期给药，逐步增加活性以评估毒性和疗效，治疗后的影像也证实了肿瘤部位的预期结合。

多数患者对213Bi-DOTATOC 治疗反应显著，出现部分或完全缓解，且疗效能维持数月至数年。不过，有 1 例患者发生骨髓增生异常综合征（MDS）并进展为急性髓系白血病（AML）。总体而言，213Bi-DOTATOC 能有效克服神经内分泌肿瘤对 β 的耐药性，且急慢性毒性可控，为治疗耐药性肿瘤带来新希望，但生产方面的问题有待解决。

225Ac-DOTATATE

225Ac-DOTATATE 主要用于治疗对177Lu-DOTATATE 治疗耐药或已达到最大剂量的神经内分泌肿瘤，也用于头颈部副神经节瘤等疾病的治疗。多项研究对其疗效和安全性进行了探索。

Bad Berka 小组开展的首次人体研究，评估了动脉内注射225Ac-DOTATOC（约 8 MBq）对 10 例经90Y和 / 或177Lu-DOTATOC 治疗后疾病仍进展的转移性 NETs 患者的可行性。结果显示患者耐受性良好，表明该疗法有望成为治疗晚期 β - PRRT 耐药性 NETs 的有效替代方案。

Kratochwil 等人进行的回顾性队列研究，旨在确定225Ac-DOTATOC 治疗侵袭性、晚期或 β - PRRT 耐药性神经内分泌肿瘤的最佳治疗方案和最大累积剂量，并监测长期血液学和肾毒性。研究纳入 39 例患者，结果发现血液学毒性呈剂量依赖性，低于 44 MBq 时毒性较低（0 - 2 级），高于 45 MBq 时 3 级和 4 级不良事件增加，且重复给药会导致毒性累加。在中位随访 57 个月时评估肾毒性，发现慢性肾脏病（CKD）是最显著的晚期效应，多数患者存在 CKD 危险因素，先前接受 β - PRRT 治疗的患者肾耐受性更低。虽然225Ac-DOTATOC 导致的 eGFR 损失比177Lu-DOTATATE 轻，但由于先前治疗不同，评估不同 PRRT 方式的肾毒性较为复杂。

Ballal 等人的前瞻性研究评估了225Ac-DOTATATE 对 32 例经177Lu-DOTATATE 治疗后病情稳定或进展的转移性 GEP - NETs 患者的安全性和有效性。患者接受 100 kBq/kg 的剂量，每 8 周一次，累积剂量达 55500 kBq（1.5 mCi）。结果显示，在中位随访 8 个月时，24 例患者中有 15 例部分缓解，9 例病情稳定，血浆嗜铬粒蛋白水平显著下降，疾病控制率达 100%。常见副作用为恶心和食欲不振，与氨基酸输注有关，治疗后血小板计数有统计学意义的下降，但无 III/IV 级中性粒细胞减少、血小板减少或淋巴细胞减少，肾参数也无明显变化。该研究虽存在局限性，但证明了225Ac-DOTATATE 靶向 α 疗法对177Lu-DOTATATE 治疗耐药或达到 PRRT 最大规定周期的患者是可行的替代方案。

Ballal 等人还研究了225Ac-DOTATATE 靶向 α 疗法（TAT）联合卡培他滨治疗转移性胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP - NETs）患者的长期疗效。研究纳入 91 例患者，结果显示中位总生存期（OS）和中位无进展生存期（PFS）均未达到，24 个月 OS 概率为 70.8%，PFS 概率为 67.5%。不过，骨转移和225Ac-DOTATATE 难治性疾病等预后因素与较差的 OS 结局相关。患者中 2.5% 完全缓解，48% 部分缓解，29% 病情稳定，20.2% 疾病进展，未接受过177Lu-DOTATATE 治疗的患者疗效更好。该疗法耐受性良好，毒副作用小，有望改善 GEP - NETs 患者的生存状况，但仍需大规模随机试验进一步验证。

Demirci 等人的回顾性研究评估了225Ac-DOTATATE 对 11 例转移性 NETs 患者（10 例对177Lu-DOTATATE 耐药）的安全性、稳定性和有效性。结果显示，225Ac-DOTATATE 在体外至少 5 小时、体内至少 3 小时保持稳定，仅 1 例患者出现 2 级肾毒性和血液毒性，无 3 - 4 级毒性。治疗后，1 例患者疾病进展，4 例病情稳定，4 例部分缓解，疾病控制率达 89%，中位无进展生存期约为 1 年。该研究初步表明225Ac-DOTATATE 治疗晚期和177Lu-DOTATATE 耐药的 NETs 安全、稳定且有效，但样本量小且为回顾性分析存在局限性。

在一项针对 9 例转移性副神经节瘤患者的试点研究中，使用225Ac-DOTATATE 联合卡培他滨，结果显示 50% 患者出现形态学部分缓解，37.5% 病情稳定，12.5% 疾病进展，疾病控制率达 87.5%，部分患者可减少或停用抗高血压药物，生活质量显著改善，且无 III/IV 级血液学、肾和肝毒性，表明225Ac-DOTATATE 是治疗晚期副神经节瘤的安全有效选择。

此外，还有一些病例报道展示了225Ac-DOTATATE 在特殊病例中的良好疗效，如对胸腺神经内分泌肿瘤和直肠神经内分泌肿瘤伴广泛骨转移患者，能使患者临床和形态学均出现显著改善，且毒性较低。

212Pb-DOTAM - TATE

203Pb和212Pb这对元素相同的放射性核素，在癌症的图像引导靶向 α 粒子治疗中备受关注。近期研究表明，212Pb标记的靶向生长抑素受体 2（SSTR2）的肽基放射性药物，可能比基于 β 粒子的疗法更有效地治疗神经内分泌肿瘤（NETs）。212Pb作为体内 α 粒子发生器，半衰期为 10.6 小时，适合较小的肽，具有良好的生物分布和肿瘤摄取特性，特定的连接子和螯合剂对其性能影响重大。

Delpassand 等人开展的剂量递增研究纳入 20 例未接受过 PRRT 的患者，以确定最大耐受剂量并评估初始治疗效果。该 1 期临床试验表明，212Pb-DOTAM - TATE 耐受性良好，副作用如恶心、疲劳和脱发可控，未出现严重不良事件。在推荐的 2 期剂量（2.50 MBq/kg/ 周期）下，80% 的受试者出现客观放射学反应，初步显示出良好的疗效。这表明212Pb-DOTAM - TATE 相比现有 PRRT 方案（如177Lu-DOTATATE）可能具有显著优势，但仍需进一步研究和更大规模试验验证。

Jonathan Strossberg 等人进行的 2 期研究（ALPHAMEDIX 02）评估了212Pb-DOTAM - TATE 对转移性或不可切除的 GEP - NETs 患者的安全性和有效性。研究将患者分为未接受过 PRRT 和对 PRRT 耐药两组，初步结果显示，未接受过 PRRT 组的总缓解率为 47.2%，缓解持续时间有前景，安全性数据显示毒性可控，与177Lu-DOTATATE 相当。

Singh 等人分享了对 1 例晚期 2 级 NET 患者给予单周期212PbVMT - α - 肽治疗后的首次人体治疗后图像引导剂量测定估计。PET/CT 成像显示患者存在68Ga-DOTANOC 亲和性疾病，接受 130 MBq 的212Pb标记的 VMT - α - NET 治疗后耐受性良好，治疗后 18 小时的全身平面和 SPECT/CT 图像与68Ga-DOTANOC PET/CT 结果一致，2 个月后的随访 PET 显示部分治疗反应和临床改善，表明212PbVMT - α - NET 具有肿瘤积累快、滞留高和肾排泄迅速的特点，有潜在疗效。

Delpassand 等人对 11 例已接受177Lu/Y?90PRRT 后复发的 NETs 患者进行研究，评估212Pb-DOTAM - TATE 的安全性和有效性。患者接受最多四个周期、每 2 个月一次、67.6 μCi/kg/ 周期的治疗，结果显示 70% 的患者有治疗反应，虽不良反应较多，但多数与治疗无关或不太可能相关，3/4 级严重不良反应仅占 3%。常见副作用为脱发、恶心、疲劳和贫血。该研究是首次评估212Pb靶向 α 发射体疗法对先前 PRRT 后进展的 NETs 患者的疗效，表明其疗效高且毒性可控，值得进一步研究。

其他可能性

除上述提到的放射性核素，还有一些具有潜力的治疗选择。砹 - 211（211At）、铜 - 64/67（64Cu/67Cu）和铽 - 155/161（155Tb/161Tb）等放射性核素及其相关的治疗组合正被研究。不过，铽的治疗基于俄歇发射体，严格来说不在本综述范围内。

SSTR 拮抗剂备受关注，如标记161Tb的 LM3 正与177Lu-DOTATOC 联合研究。在铽放射性金属的放射性标记、稳定性和质量控制方面已有大量证据，在161Tb-PSMA 领域也有有前景的临床前和早期临床结果。

新开发的 SSTR 激动剂 PET 显像剂64Cu - SAR - TATE（64Cu - MeCOSar - Tyr3 - octreotate）在临床前研究中表现出良好特性，其使用的胺笼配体（sarcophagine，SAR）与铜的结合比 DOTA 复合物更稳定，可延长放射性示踪剂在组织中的保留时间。在澳大利亚的一项前瞻性临床试验中，对 10 例神经内分泌肿瘤患者进行64Cu - SAR - TATE PET/CT 成像，结果显示在所有时间点病灶均有显著放射性示踪剂摄取，肝脏清除逐渐增加，病灶处示踪剂积累增多，24 小时图像中病灶与肝脏对比度显著提高，对肝内病灶的检测率更高。64Cu - SAR - TATE PET/CT 在神经母细胞瘤患者中也显示出良好的诊断性能，可与67Cu - SAR - TATE 联合用于治疗。但64Cu存在供应有限、成本高以及可能给患者带来较高辐射剂量等缺点。

近期 / 正在进行的临床试验

Albert Jang 等人回顾了当前针对靶向 α 疗法（TAT）的试验，重点关注研究最多的225Ac、212Pb和211At三种共轭 / 螯合 α 发射体。至少有一项针对神经内分泌癌的 3 期试验已开始招募参与者，且 α 发射体与其他疗法的联合试验也在不断涌现。

Radiomedix, Inc. 和 Orano Med LLC 合作评估212Pb-DOTAMTATE（AlphaMedixTM）对不可切除、转移性且表达 SSTR2 的神经内分泌肿瘤（NETs）患者的疗效。1 期试验（NCT03466216）纳入 33 例未接受过 PRRT 且 SSTR2 阳性的 NETs 患者，患者接受递增剂量治疗，推荐的 2 期剂量为四个周期、2.50 MBq/kg/ 周期（67.6 μCi/kg/ 周期），10 例患者耐受性良好，8 例出现客观放射学反应，无严重治疗相关不良事件。2 期试验（NCT05153772）正在评估该剂量对 34 例患者的疗效，主要终点为根据 RECIST 1.1 标准评估的客观缓解率和不良事件，预计 2023 年 12 月完成。

RayzeBio, Inc. 正在研究将225Ac递送至表达 SSTR2 的 NETs 的 RYZ101。1b/3 期临床试验 ACTION - 1（NCT05477576）招募 218 例经177Lu-DOTATATE 或177Lu-DOTATOC PRRT 后疾病进展的 SSTR 阳性胃肠胰（GEP）NETs 患者。1b 期确定推荐的 3 期剂量，3 期将 RYZ101 与标准治疗（依维莫司、舒尼替尼或生长抑素类似物）进行比较，主要终点为基于 RECIST 1.1 标准的无进展生存期（PFS）。2023 年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布的 1b 期结果显示，120 kBq/kg（3.2 μCi/kg）的 RYZ101 耐受性良好，已确定为推荐的 3 期剂量，3 期试验于 2023 年 5 月开始。此外，RYZ101 还在与卡铂、依托泊苷和阿替利珠单抗联合进行 1b 期试验（NCT05595460），该试验纳入 31 例广泛期小细胞肺癌且表达 SSTR 的患者，主要评估安全性和耐受性，预计 2024 年 4 月完成主要终点评估。

Perspective Therapeutics 研究了新的 SSTR2 靶向剂 VMT α - NET。1 期研究（NCT05111509）使用成像剂203Pb-VMT - α - NET 对 20 例 NETs 患者进行生长抑素受体成像，预计 2023 年 6 月完成。此外，预计将开展212Pb-VMT - α - NET 治疗 SSTR2 阳性肿瘤的 1/2a 期 TAT 试验（NCT05636618），该试验将先进行剂量递增阶段确定推荐的 2 期剂量（RP2D），再进行 2a 期剂量扩展队列评估疗效。

日本福岛医科大学正在研究211At - meta - astatobenzylguanidine（MABG）对恶性嗜铬细胞瘤或副神经节瘤患者的疗效。临床前研究表明，211At - MIBG 在嗜铬细胞瘤小鼠模型中有显著抗肿瘤作用，MABG 通过去甲肾上腺素转运体靶向肾上腺素能组织。<