综述：遗传、表观遗传和激素对重度抑郁症应激表型的调控：从适应不良到恢复力

《Cellular and Molecular Neurobiology》：Genetic, Epigenetic, and Hormonal Regulation of Stress Phenotypes in Major Depressive Disorder: From Maladaptation to Resilience

这篇综述聚焦于重度抑郁症（MDD），探讨了应激、遗传、表观遗传和激素在影响 MDD 易感性与恢复力中的作用，分析了相关分子机制和动物模型，对理解 MDD 病理及开发新疗法具有重要意义，值得关注。

　　

引言

抑郁症是一种令人衰弱的精神疾病，其特征包括持续情绪低落、快感缺乏、认知障碍以及神经生物学过程失调。慢性应激是抑郁症发展的关键风险因素，但并非所有暴露于应激的个体都会患病，这体现出应激易感性和恢复力两种不同表型的存在。易感性个体在应激下会出现适应不良，进而陷入抑郁状态；而恢复力个体则能维持体内平衡，并采取适应性应对机制。动物模型在研究应激易感性和恢复力的分子及神经生物学基础方面发挥了重要作用。

海马体是调节应激的关键区域，其功能障碍与应激易感性相关，而恢复力则与增强的神经可塑性、适应性下丘脑 - 垂体 - 肾上腺（HPA）轴调节以及有效的应激应对策略有关。近年来的研究强调了应激诱导的分子变化的动态性质，表明恢复力是一个积极的过程，而非仅仅是缺乏脆弱性。

本文旨在探讨应激如何在部分个体中引发 MDD，而另一些个体却能保持恢复力；研究这些不同反应背后的主要分子机制，包括遗传易感性、表观遗传修饰和激素影响；讨论最新的动物模型在揭示这些机制中的作用；以及阐述该研究的临床意义，为开发更有效的诊断工具和治疗干预措施提供思路。

应激：解读与因素

“应激” 这一概念最早由 Walter Cannon 提出，用于描述人体的内稳态和 “战斗或逃跑反应”，而 Hans Selye 给出了生物学定义，将应激描述为 “身体对任何需求的非特异性反应”。一般适应综合征包括警报阶段、抵抗阶段和疲惫阶段，构成了应激生物学领域的理论基础。应激主要帮助生物体适应不断变化的环境，但过度和长期的逆境会消耗生物体能量，导致各种疾病和障碍。

应激主要分为急性应激和慢性应激。急性应激发生时间较短，是成功应激适应发展的重要部分；慢性应激则持续较长时间，当个体因慢性应激而承受的损耗不可逆时，会形成稳态负荷。

大脑中杏仁核、前额叶皮质（PFC）和海马体是调节生理和行为应激的主要区域。杏仁核位于颞叶，调节初始警报系统并影响记忆；PFC 负责认知功能，长期暴露于应激会导致其功能减弱；应激还会改变海马体的体积和神经元形态，影响学习和记忆等过程。

抑郁症的发生受多种因素影响，包括应激的强度和持续时间。长期的应激作用会严重影响个体，削弱应激反应，导致个体处于慢性失败状态。MDD、持续性抑郁障碍（心境恶劣）、经前烦躁障碍（PMDD）、破坏性心境失调障碍（DMDD）、季节性情感障碍和产后抑郁症（PPD）等都属于抑郁症范畴。目前对 MDD 的研究需要采取更全面的方法，以确定易感性和恢复力的标志物、其潜在分子机制以及相互关联的途径和相互作用。

应激诱导的反应

易感性和恢复力

易感性是指持续、长期甚至创伤性的应激，使个体无法恢复到内稳态，从而引发各种精神疾病。恢复力则是个体在暴露于应激后维持动态平衡并恢复到基线状态的过程，涉及积极的应对策略。

抑郁症患者的血清、血浆和尿液中皮质醇（一种主要的糖皮质激素）水平升高，脑脊液中促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）和血浆中促肾上腺皮质激素（ACTH）水平也较高。CRF 在应激易感性导致的抑郁症中起关键作用，且 CRF 系统存在性别差异。

适应性神经可塑性

适应性可塑性是生物体借助神经营养因子、兴奋性氨基酸、全身激素和其他内源性因素来适应环境变化的能力，这有助于恢复力的形成。皮质类固醇介导的可塑性是其中的关键方面，增加的海马神经发生与恢复力相关，而受损的可塑性会引发炎症分子激增，形成 “抑郁症的炎症陷阱”。越来越多的研究强调，在确定恢复力时需要综合考虑心理和生物生理特征。

易感性和恢复性表型之间细微界限的决定因素

HPA 轴是区分易感性和恢复力的关键。当个体面临逆境时，杏仁核激活下丘脑释放 CRH，启动 “战斗或逃跑” 反应并调节免疫。在急性应激中，ACTH 释放持续时间短，有助于建立恢复力；而在慢性应激中，长期暴露于糖皮质激素会损害各种糖皮质激素敏感器官，导致易感性增加。

早期生活应激（ELS）会破坏 HPA 轴功能，并产生性别特异性后果。在女性中，童年后期首次经历创伤事件与白天较高的皮质醇水平相关；在男性中，长期的早期创伤暴露与早晨和晚上皮质醇水平升高但全天其他时间水平较低有关。测量经历童年虐待的创伤后应激障碍（PTSD）患者血液中皮质醇、ACTH 和硫酸脱氢表雄酮（DHEA - S）水平，可确定 HPA 轴生物标志物和 DHEA - S 基因多态性的重要性。ELS 还会诱导应激反应的各种适应，个体特征会影响儿童在 ELS 期间的适应能力，进而决定其成年后患抑郁症的易感性或恢复力。

肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮系统（RAAS）的肾素 - 血管紧张素系统（RAS）轴也与易感性有关。在大脑中，肾素原促进血管紧张素的裂解和 RAS 的激活，参与神经源性高血压和抑郁症的发病机制。此外，微生物群 - 肠道 - 大脑轴在调节应激恢复力和易感性方面也起着重要作用。情绪调节和积极的应激反应有助于大脑应对应激并提高恢复力，多种神经化学、遗传、表观遗传和生理因素都有助于生物体适应外部应激源。

易感性和恢复力表型的分子基础

MDD 由遗传、表观遗传和环境因素共同作用导致，这些因素塑造了个体对应激的脆弱性或恢复力。

遗传方面

研究发现，小鼠品系间的遗传差异在介导慢性应激中起重要作用，人类白细胞抗原（HLA）区域与 MDD 表型相关，MDD 患者的 HLA 表达低于对照组，且某些细胞衰老基因导致免疫失调。

多种应激反应基因的多态性和突变影响着情绪障碍的易感性和恢复力。例如，FKBP5 基因与酒精使用障碍（AUD）患者的恢复力相关，携带特定等位基因的 AUD 患者恢复力较低；NPY 基因、OXTR 基因、MAOA 基因、DRD4 基因、COMT 基因等的多态性也都与抑郁症的易感性或恢复力存在关联。

慢性应激会导致细胞衰老，反映在染色体末端的端粒缩短上。研究发现，ELS 暴露的非人灵长类后代成年前端粒比对照组更长；污染、自然灾害等环境因素以及母亲孕期应激等都会影响端粒长度。白细胞端粒长度（LTL）与 MDD 诊断相关，较短的 LTL 与抑郁症风险增加有关。

表观遗传方面

表观遗传因素可跨代传递，影响应激反应。早期应激会改变雄性生殖系中的 DNA 甲基化，并在后代中观察到。

GR 基因（NR3C1）的 DNA 甲基化与抑郁症相关，在早期青少年中，较高浓度的 NR3C1 DNA 甲基化与 HPA 轴应激反应减弱和自主神经系统应激适应降低有关。对青少年自杀者尸检大脑的研究发现，GR 基因特定区域的 DNA 甲基化和羟甲基化水平发生变化，影响 GR 的表达。此外，GRIN2B 基因、BICD2 基因等的 DNA 甲基化也与抑郁症相关。

组蛋白乙酰化和去乙酰化在精神疾病中起重要作用。例如，CSDS 易感性小鼠中 HDAC5 水平升高，H4K12 乙酰化减少，HDAC5 敲低可逆转 CSDS 诱导的抑郁症易感性；SIRT1 在 HPA 轴调节和抑郁症中也发挥着关键作用。

在不同的动物模型和人类研究中，发现了多种与易感性和恢复力相关的组蛋白甲基化模式。例如，在可卡因成瘾的慢性社会挫败小鼠和抑郁症患者尸检大脑的伏隔核中，H3K9me2 水平降低；在 CUMS 大鼠模型中，易感性和恢复性大鼠的海马体和下丘脑存在不同的 H3 甲基化模式。

应激暴露会激活某些 miRNA，影响神经发育、神经元可塑性和神经发生，进而影响恢复力和易感性。例如，miR - 212、miR - 18 等与抑郁症易感性相关，而 miR - let - 7e 等则与恢复力相关。此外，一些 miRNA 可作为抑郁症治疗的潜在生物标志物。

抑郁症恢复力和易感性的激素基础

糖皮质激素、盐皮质激素和皮质醇

皮质醇是主要的应激激素，其水平随应激增加而升高，通过反馈机制激活应激反应并调动能量储备。研究发现，海马体中 BDNF 蛋白表达与血浆皮质酮水平相关，较高的 BDNF 表达和较低的皮质酮水平与恢复力有关。

头发皮质醇水平可作为抑郁症风险的有效标志物，内源性抑郁大鼠模型和对照大鼠模型在应激诱导的抑郁样表型中，皮质酮和内源性大麻素系统调节存在差异。

海马体中的盐皮质激素受体（MR）和糖皮质激素受体（GR）介导肾上腺类固醇的作用，过度暴露于糖皮质激素会导致海马神经元神经毒性和神经元丢失。不同性别在 GR 敲低后的反应存在差异，且糖皮质激素与恐惧泛化、抑郁样行为等相关。

血管紧张素

大脑 RAS 在精神疾病中具有重要意义，血管紧张素（尤其是 Ang II）参与调节大脑多个区域的生理过程，与记忆、认知和血压调节有关。在埃及抑郁症患者中，血管紧张素转换酶（ACE）I/D 基因多态性与抑郁症存在遗传关联，AT1R 阻断可改善抑郁相关行为。此外，AT1Rs 在调节情绪和行为方面存在性别差异。

雌激素、孕激素和催乳素

雌激素与认知功能和情绪处理相关，在月经周期的低雌激素阶段，女性对急性应激的负面情绪反应更高，海马体活动减少。研究表明，雌激素对不同年龄段和生理状态的动物的抑郁样行为有不同影响，且雌激素可调节海马体中的一些基因和突触可塑性相关蛋白。

较高的孕激素水平与女性较高的心理社会恢复力和较低的抑郁症状相关，孕激素在青春期大鼠创伤性脑损伤后的抑郁样行为中起重要作用。在产后抑郁症患者中，雌激素和孕激素的撤退会增加快感缺乏等症状。

催乳素受体（PRLR）基因与抑郁症和 2 型糖尿病的共病相关，在 CUMS 易感性小鼠中，雌性血清中催乳素水平较低。在卵巢切除的雌性大鼠中，催乳素可减少慢性应激后的被动应对和快感缺乏，并增加多巴胺生成细胞，表明其在低卵巢激素分泌期间具有恢复力作用。

用于区分恢复性和易感性群体的动物模型

动物模型如斑马鱼、小鼠和大鼠广泛应用于行为和生理应激研究，在模拟 MDD 表型时表现出不同结果和性别差异。

斑马鱼作为 MDD 研究模型具有一定优势，其抑郁样状态与人类相似，但缺乏明确的抑郁标志物。研究发现，突变斑马鱼的皮质醇负反馈调节缺失，导致应激反应延长，且 NPY 和 miR218 在斑马鱼幼虫中与恢复力相关。

研究啮齿动物的性别特异性应激反应有助于理解易感性和恢复力的分子机制。雌性啮齿动物对早期海马应激的恢复力相对较强，小鼠的一些恢复力特征包括线粒体过程的蛋白质组变化、脑 BDNF 表达下调和肾上腺素能受体结合能力改变等。

区分恢复性和易感性亚群体的行为测试

多种行为测试可区分易感性和恢复性群体，如小鼠的蔗糖偏好测试、高架十字迷宫测试、旷场测试、强迫游泳测试和社会接近 - 回避测试等，斑马鱼的明暗箱测试、新水箱潜水测试和社会互动测试等。这些测试结果在不同性别间存在差异，使用多种行为测试有助于更深入地了解 MDD 的复杂性。

恢复力和易感性的影响

无法应对应激会导致抑郁症，增加对进一步应激的敏感性，进而引发易感性。应激引发的糖皮质激素水平升高与神经毒性相关，HPA 轴失调、神经递质失衡和炎症是抑郁症病理生理过程的重要因素，但因果关系仍不明确。早期生活应激会影响 CRH 相关神经回路，应激诱导的炎症会导致糖皮质激素抵抗，增加细胞因子的产生，这些都是 MDD 的特征性标志物。

应激通过糖皮质激素介导的机制发挥免疫抑制作用，改变免疫功能和内稳态。皮质醇水平升高会抑制免疫功能，慢性应激会导致促炎细胞因子如 IL - 12、TNF - α和 IFN - γ等表达增加，IL - 6 是 MDD 的重要标志物，其在 MDD 患者脑脊液中水平升高。

谷氨酸是中枢神经系统中的兴奋性神经递质，异常的谷氨酸能传递和突触连接丧失与抑郁症有关。应激激素调节 NMDAR 依赖的突触可塑性，不同的动物模型研究发现，NMDAR 及其相关蛋白在抑郁症易感性和恢复力中起重要作用。

慢性应激影响色氨酸通过犬尿氨酸（KYN）途径的代谢，该途径与免疫功能、神经传递和抑郁症相关。MDD 患者血浆中犬尿喹啉酸水平升高，KYN 途径代谢产物与神经功能障碍和神经可塑性改变有关，抑制 IDO1 可阻断 KYN 途径激活，减少恐惧表达。

确定 MDD 易感性和恢复力表型的临床方法

抑郁症的临床诊断主要依赖标准化的自我报告问卷，如患者健康问卷（PHQ - 9）、感知应激量表（PSS）、人际反应指数（IRI）、抑郁焦虑压力量表（DASS）和简化应对方式问卷（SCSQ）等，这些问卷可评估症状严重程度、心理困扰、应激感知、情绪反应和应对机制。

STRADL 研究通过详细的临床、认知和脑成像评估对 MDD 进行分类，功能磁共振成像（fMRI）研究揭示了大脑功能网络的整合，为评估个体的易感性差异提供了框架。然而，临床诊断 MDD 亚型仍面临困难，缺乏生化证据和有效的生物标志物，基因分型和测序成本高且耗时。

总结与展望

应激对生物体的影响取决于应激反应的有无，目前缺乏对应激的系统量化，阻碍了对其影响的深入理解。应激与相关症状相互关联，形成自我维持的失调机制，增加了患抑郁症和其他神经精神疾病的风险。目前对压力诱导的炎症、恢复力和抑郁症之间的联系了解不足，需要进一步研究淋巴细胞和适应性免疫系统在应激反应中的作用。

动物模型中发现的恢复力指标需要在其他动物模型和体外系统中进一步研究，以增强对细胞水平机制的理解，这可能有助于揭示人类的类似过程。发现新的生物标志物将有助于抑郁症的诊断和预后，对谷氨酸能信号通路和谷氨酸突触的研究是推进抑郁症靶向治疗发展的关键。