综述：Alpha-Synuclein在神经退行性疾病中的病理生理学：聚焦帕金森病的分子机制与治疗进展

《Cellular and Molecular Neurobiology》：Alpha-Synuclein Pathophysiology in Neurodegenerative Disorders: A Review Focusing on Molecular Mechanisms and Treatment Advances in Parkinson’s Disease

这篇综述系统梳理了α-突触核蛋白（α-syn）在帕金森病（PD）等神经退行性疾病中的关键作用，详细解析了其结构特征（N端/NAC/C端）、SNCA基因调控机制（包括突变A53T/E46K等）、病理聚集特性（如朊病毒样传播），并全面评述了当前靶向治疗策略（如免疫疗法BIIB054/PRX002、分子伴侣HSP70、基因治疗siRNA-CLR01等）。文章特别强调了α-syn通过线粒体功能障碍、神经炎症（TNF-α/IL-17）和分子伴侣介导的自噬（CMA）等通路驱动神经元死亡的机制，为开发新型疾病修饰疗法提供了重要理论框架。

　　

Alpha-Synuclein的结构与功能特性
作为由140个氨基酸组成的天然无序蛋白，α-syn包含三个功能域：N端膜结合区（1-60）、疏水核心非淀粉样成分（NAC，61-95）和带负电荷的C端（96-140）。其中NAC区域被证实是淀粉样纤维形成的关键驱动力，而C端通过钙离子结合调控突触功能。该蛋白在生理状态下参与突触小泡循环、SNARE复合体组装和多巴胺代谢调控，其异常折叠会导致毒性寡聚体积累。

SNCA基因与遗传易感性
位于4号染色体的SNCA基因编码α-syn，其错义突变（如A30P/A53T）和拷贝数变异与常染色体显性PD密切相关。表观调控机制（如ZSCAN21介导的转录抑制、启动子区甲基化）显著影响基因表达。值得注意的是，GBA1基因突变（导致葡萄糖脑苷脂酶缺陷）和LRRK2激酶功能增益突变通过溶酶体功能障碍间接促进α-syn聚集，形成"二次打击"病理模型。

α-突触核蛋白病的病理网络
跨细胞传播的纤维化α-syn（F-αsyn）在PD、路易体痴呆（DLB）和多系统萎缩（MSA）中呈现朊病毒样扩散特征。分子机制研究揭示：①线粒体-内质网耦联受损引发氧化应激；②小胶质细胞激活产生TNF-α/IL-1β等促炎因子；③CD4⁺T细胞对α-syn_61-75表位的自身免疫反应加速黑质神经元丢失。动物模型显示，α-syn预形成纤维（PFFs）注射可重现进行性运动障碍和突触蛋白异常磷酸化。

靶向治疗策略的创新进展
免疫干预：单抗BIIB054（靶向N端）和PRX002（靶向C端）在临床试验中显示差异疗效，而纳米抗体VH14PEST通过蛋白酶体靶向信号增强病理蛋白清除。DNA适配体通过脂质体递送实现脑内特异性结合。
分子伴侣：HSP70/HSP40复合物促进寡聚体解聚，而小分子伴侣Ambroxol通过恢复葡萄糖脑苷脂酶（GCase）活性增强溶酶体降解。
基因调控：RVG修饰的shRNA环状载体和ApoB11-siRNA复合物显著降低SNCA表达，分子镊子CLR01通过破坏β-片层结构抑制纤维形成。

挑战与展望
当前研究需解决血脑屏障穿透、抗体表位选择性和生物标志物量化等瓶颈问题。联合靶向α-syn产生（SNCA沉默）、清除（CMA激活）和神经炎症调控（IL-17A阻断）的多模式疗法可能是未来方向。皮肤活检检测SNCA阳性细胞等新技术为早期诊断提供了潜在工具。