综述：用于靶向抗癌药物递送的多功能磁性纳米粒子：机制、应用、效果、局限及定制策略回顾

《Annals of Biomedical Engineering》：Multifunctional Magnetic Nanoparticles for Targeted Drug Delivery Against Cancer: A Review of Mechanisms, Applications, Consequences, Limitations, and Tailoring Strategies

这篇综述聚焦磁性纳米粒子（MNPs）在癌症治疗中的应用。MNPs 可通过主动和被动靶向肿瘤部位，结合外部交变磁场（AMFs）运输药物，还能用于磁热疗（MHT）和磁共振成像（MRI），展现出重塑癌症治疗的多方面潜力。

　　

磁性纳米粒子在癌症治疗中的多面性

磁性纳米粒子（MNPs）在癌症治疗领域掀起了变革浪潮，它宛如一把精准的 “医疗手术刀”，通过主动和被动靶向肿瘤部位，并与外部交变磁场（AMFs）协同作用，成为高效的药物运输载体，极大地降低了脱靶效应。传统的药物递送系统，就像蒙着眼睛射箭，药物常常无法精准抵达肿瘤，反而在正常组织中造成伤害，而 MNPs 则巧妙地解决了这一难题。

在肿瘤靶向过程中，MNPs 能凭借其独特的物理化学性质，被动地在肿瘤组织富集。肿瘤组织新生血管丰富且血管壁存在间隙，MNPs 可以顺着血液循环 “溜” 进肿瘤组织；同时，通过在 MNPs 表面修饰特定的靶向分子，如抗体、适配体等，它还能主动 “寻找” 肿瘤细胞，实现更为精准的定位。这种精准靶向策略确保药物能在肿瘤部位集中释放，有效克服了标准药物递送系统的弊端，显著提升了治疗效果。

磁热疗（MHT）是 MNPs 的另一大 “本领”。当 AMFs 作用于含有 MNPs 的肿瘤部位时，MNPs 会因磁滞损耗产热，使肿瘤组织温度升高。这就像是给癌细胞来了一场 “高温桑拿”，在 42 - 46℃的环境下，癌细胞难以招架，蛋白质变性、细胞膜受损，最终凋亡或坏死，为传统癌症治疗提供了有力补充。热疗不仅能直接杀死癌细胞，还能增强机体的免疫反应，让免疫系统更好地识别和清除癌细胞。

智能药物递送系统（SDDSs）借助 MNPs 的特性，进一步优化了癌症治疗方案。它能够根据肿瘤微环境的变化，如 pH 值、温度、酶浓度等，智能地控制药物释放。肿瘤微环境通常呈酸性，SDDSs 中的 MNPs 可以对这种酸性环境做出响应，缓慢且持续地释放药物，减少给药频率的同时提高治疗效果，减轻患者的痛苦和药物的副作用。

MNPs 还能作为磁共振成像（MRI）的对比剂，为癌症诊断和治疗监测提供有力支持。在 MRI 检查中，MNPs 会改变周围组织的磁共振信号，使肿瘤组织在图像上更加清晰地显现出来。医生可以通过观察 MRI 图像，实时了解肿瘤的大小、位置、形态变化，精准评估治疗效果，及时调整治疗方案。

MNPs 的作用机制剖析

MNPs 的靶向运输机制是多种因素共同作用的结果。被动靶向基于肿瘤组织的生理特征，肿瘤血管的高通透性和淋巴回流障碍使得 MNPs 容易在肿瘤组织中滞留，这一现象被称为增强渗透与滞留效应（EPR 效应）。MNPs 的粒径、形状和表面电荷等物理性质对被动靶向效果有重要影响。一般来说，较小粒径的 MNPs 更容易通过血管间隙进入肿瘤组织，但粒径过小又可能导致在血液循环中被快速清除；合适的表面电荷可以减少 MNPs 与血浆蛋白的非特异性结合，延长其在血液循环中的时间，增加到达肿瘤部位的机会。

主动靶向则依赖于 MNPs 表面修饰的靶向配体与肿瘤细胞表面特异性受体的相互作用。例如，将抗表皮生长因子受体（EGFR）抗体修饰在 MNPs 表面，EGFR 在许多癌细胞表面高度表达，MNPs 就能像装上了 “导航仪” 一样，精准地找到并结合癌细胞，实现高效的药物递送。这种特异性结合不仅提高了药物在肿瘤细胞内的浓度，还减少了对正常细胞的损伤。

在磁热疗方面，MNPs 的产热原理基于磁滞损耗和 Néel 弛豫等物理过程。当 AMFs 的频率和强度适当时，MNPs 内部的磁矩会随着磁场方向快速变化，在这一过程中产生热量。不同类型的 MNPs，如氧化铁纳米粒子（Fe₃O₄ NPs），其晶体结构、粒径分布和表面性质会影响磁热转换效率。优化 MNPs 的制备工艺，调控其物理化学参数，可以提高磁热疗的疗效，确保在有效杀死癌细胞的同时，不损伤周围正常组织。

MNPs 在癌症治疗中的应用实例

在众多癌症类型中，MNPs 都展现出了良好的应用前景。在乳腺癌治疗中，研究人员将化疗药物阿霉素（DOX）负载到 MNPs 上，并修饰抗人表皮生长因子受体 2（HER2）抗体。HER2 在约 20% - 30% 的乳腺癌患者中过度表达，这种靶向 MNPs 能够精准地将 DOX 输送到 HER2 阳性的乳腺癌细胞中。临床前研究表明，与传统化疗相比，使用该靶向药物递送系统的小鼠肿瘤体积明显减小，生存期显著延长，同时减少了心脏毒性等副作用，因为阿霉素不再大量作用于正常心肌细胞。

对于肝癌的治疗，MNPs 联合磁热疗也取得了令人瞩目的成果。通过介入手段将 MNPs 注入肝癌组织，再施加 AMFs 进行磁热疗。实验结果显示，肿瘤组织温度迅速升高，癌细胞大量死亡，肿瘤生长得到有效抑制。而且，磁热疗还能激活机体的抗肿瘤免疫反应，诱导肿瘤特异性 T 细胞的产生，增强机体对癌细胞的长期免疫监视和杀伤能力，降低肿瘤复发的风险。

在脑胶质瘤治疗中，由于血脑屏障（BBB）的存在，药物递送面临巨大挑战。MNPs 凭借其较小的粒径和表面修饰技术，有望突破这一屏障。研究发现，对 MNPs 进行聚乙二醇（PEG）化修饰，并结合转铁蛋白作为靶向配体，可以使 MNPs 更有效地穿越 BBB，将化疗药物输送到脑胶质瘤细胞中，为脑胶质瘤患者带来新的治疗希望。

MNPs 面临的局限与挑战

尽管 MNPs 在癌症治疗中展现出巨大潜力，但也存在一些局限性。MNPs 在体内的长期稳定性是一个关键问题。在血液循环中，MNPs 会受到血浆蛋白的吸附，形成蛋白冠，这可能改变 MNPs 的表面性质，影响其靶向性和药物释放行为。而且，MNPs 可能会在肝脏、脾脏等网状内皮系统（RES）器官中大量积累，引发潜在的毒副作用，如肝损伤、脾肿大等。

MNPs 的制备工艺也需要进一步优化。目前，制备过程中存在批次间差异大、粒径控制精度不够等问题，这会影响 MNPs 的质量和性能的一致性，限制其大规模生产和临床应用。此外，MNPs 与药物的结合效率以及药物的负载量也有待提高，以满足临床治疗的需求。

在临床转化方面，MNPs 面临着严格的监管要求。其安全性和有效性需要经过大量的临床试验验证，从动物实验到人体临床试验的转化过程复杂且漫长。如何设计合理的临床试验方案，准确评估 MNPs 的治疗效果和安全性，是当前亟待解决的问题。

MNPs 的优化策略与未来展望

为了克服 MNPs 的局限性，研究人员提出了多种优化策略。在表面修饰方面，采用先进的纳米技术，如层层自组装技术，可以精确控制 MNPs 表面涂层的厚度和组成，改善其在体内的稳定性和靶向性。通过在 MNPs 表面修饰生物可降解聚合物，不仅可以减少 RES 的摄取，还能实现药物的可控释放。

在制备工艺上，不断探索新的合成方法，如微流控技术，能够精确控制反应条件，制备出粒径均一、质量稳定的 MNPs。同时，结合计算机辅助设计和高通量实验技术，可以快速筛选出性能优异的 MNPs，加速其研发进程。

针对临床转化问题，加强多学科合作至关重要。医学、生物学、材料科学、工程学等领域的专家共同参与，制定合理的临床试验方案，建立标准化的质量控制体系，确保 MNPs 的安全性和有效性。

展望未来，MNPs 有望与基因治疗、免疫治疗等新兴治疗手段相结合，形成更加高效的联合治疗策略。例如，将 MNPs 与免疫检查点抑制剂联合使用，增强机体的抗肿瘤免疫反应；或者利用 MNPs 将基因编辑工具精准地递送到肿瘤细胞中，实现对肿瘤相关基因的调控。随着技术的不断进步和研究的深入，MNPs 必将在癌症治疗领域发挥更大的作用，为全球癌症患者带来更多的希望和曙光。