基于pH敏感型聚合物Eudragit L?100的吲哚美辛口崩片缓释技术：粒径调控与剂型创新

《AAPS PharmSciTech》：Engineering pH-Dependent Orally Disintegrating Tablets for Modified Indomethacin Release: A Polymer-Based Approach

为解决NSAIDs药物吲哚美辛(IND)对胃肠道的刺激性及老年患者吞咽困难问题，英国金斯顿大学团队通过调控Eudragit L100粒径(45/63/90μm)制备缓释微丸，并嵌入口腔崩解片(ODTs)。研究发现63μm粒径微丸兼具最佳机械性能(拉伸强度4.16MPa)与释药特性，所制ODTs在14秒内崩解，实现胃液(pH1.2)中IND零释放而肠液(pH6.8)中快速释放。该研究为开发老年友好型NSAIDs制剂提供了新策略。

　　

非甾体抗炎药吲哚美辛(IND)是治疗关节炎和痛风的常用药物，但存在两大临床痛点：一是直接刺激胃黏膜引发溃疡，二是传统片剂对吞咽功能退化的老年患者不友好。据统计，美国每年NSAIDs处方量高达7000万张，其中20%为老年患者开具。如何既保护胃肠道又提升服药便利性？英国金斯顿大学Nihad Al-hashimi团队创新性地将pH敏感聚合物技术与口腔崩解片(ODTs)剂型结合，研究成果发表在《AAPS PharmSciTech》上。

研究团队选择肠溶材料Eudragit L100作为药物载体，通过精密调控聚合物粒径(45/63/90μm)，采用挤出滚圆法制备IND缓释微丸，再将其嵌入LHPC基质的ODTs中。这种"双相释放"设计使药片在口腔快速崩解后，微丸能完整通过胃部，仅在肠道pH环境下释放药物。

关键技术包括：①粒径分级筛析获得45-90μm的Eudragit L100颗粒；②挤出-滚圆工艺制备载药微丸；③质构分析测定微丸机械性能(杨氏模量/拉伸强度)；④Belsorp孔隙分析仪表征材料特性；⑤USP II法进行pH梯度溶出实验。研究特别关注不同粒径微丸在压缩成型时的结构完整性保护机制。

"粒径效应"研究显示：63μm组微丸呈现最优综合性能——61%的制备收率、1.49的球形度(AR)、4.16MPa拉伸强度，其ODTs崩解时间仅14±0.6秒。溶出实验中，所有批次在模拟胃液(pH1.2)2小时内IND释放量<5%，而在肠液(pH6.8)中30分钟即达80%以上释放，证实了pH依赖性释放特性。值得注意的是，90μm微丸虽具有最高机械强度(5.15MPa)，但因表面粗糙度过大影响工艺收率；45μm组则因颗粒过细导致塑形困难。

通过SEM和立体显微镜观察，研究人员首次揭示了微丸-ODTs复合系统的结构特征：压缩后的ODTs中，染色微丸(添加罗丹明B)保持完整球形，与LHPC基质形成"珊瑚礁"状多孔结构。这种结构既保证快速崩解(16-20秒)，又通过基质的缓冲作用保护微丸免受压缩破坏。热分析(DSC/TGA)证实IND以γ晶型稳定存在于微丸中，且残留水分(4.09-6.58%)处于安全范围。

该研究的突破性在于：①建立粒径-机械性能-释药行为的量化关系，确定63μm为最佳粒径；②首创将Eudragit L100微丸整合入ODTs剂型，解决"缓释"与"速崩"的技术矛盾；③通过Young's modulus(4.376-4.97MPa)等参数建立了微丸压缩耐受性预测模型。这些发现为开发老年友好型NSAIDs制剂提供了新思路——既避免胃部刺激，又无需饮水送服。

讨论部分强调，该技术的临床价值主要体现在三个方面：对患者，改善服药体验并降低消化道出血风险；对药企，挤出滚圆工艺易于放大生产；对医疗系统，可减少NSAIDs相关并发症的医疗支出。未来研究可拓展至其他胃肠刺激药物(如双氯芬酸)的剂型改造，或探索3D打印技术实现微丸-ODTs的一体化制造。

这项研究成功架起了缓释技术与患者依从性之间的桥梁，其创新点不仅在于材料选择(Eudragit L100的pH敏感性)，更在于通过精密调控粒径这一看似简单的参数，解决了复合剂型开发中的关键力学问题。正如作者所言："保护微丸完整性是实现胃部零释放的金钥匙"，这一理念为特殊人群用药研发提供了普适性方法论。