基于CRISPR筛选和转录组整合分析发现apilimod通过PIKfyve/TFEB/PGC1α轴缓解顺铂肾毒性的机制研究

《Science China Life Sciences》：Integrative analysis based on CRISPR screen identifies apilimod as a potential therapeutic agent for cisplatin-induced acute kidney injury treatment

为解决顺铂治疗引发的急性肾损伤（AKI）这一临床难题，研究人员通过全基因组CRISPR/Cas9筛选结合转录组分析和CMap数据库挖掘，发现PIKfyve抑制剂apilimod能显著减轻顺铂诱导的肾小管细胞凋亡、炎症及脂毒性。机制上，apilimod通过抑制PIKfyve促进TFEB核转位，上调PGC1α介导的脂肪酸氧化，并在小鼠模型中验证其肾脏保护作用且不影响顺铂抗肿瘤效果，为AKI治疗提供新策略。

　　顺铂（cisplatin）作为广谱抗癌药物，其致命副作用急性肾损伤（AKI）严重限制临床应用。一项创新研究通过全基因组CRISPR/Cas9敲除筛选技术，结合转录组分析和Connectivity Map（CMap）数据库交叉验证，锁定PIKfyve抑制剂apilimod为潜在肾脏保护剂。实验显示，apilimod能显著降低顺铂诱导的肾小管上皮细胞凋亡、炎症反应和活性氧（ROS）积累。深入机制研究发现，apilimod通过阻断脂代谢关键酶PIKfyve，驱动转录因子TFEB入核激活PGC1α表达，进而促进脂肪酸氧化（FAO）缓解脂毒性。基因沉默实验证实，敲低PIKfyve可模拟apilimod效应，而抑制PGC1α（SR-18292）或TFEB则抵消其保护作用。动物实验中，apilimod成功减轻小鼠肾组织脂质沉积和炎症损伤，且不影响顺铂对肿瘤的杀伤效果。这项研究不仅揭示PIKfyve/TFEB/PGC1α信号轴在AKI中的核心调控作用，更为临床转化提供安全有效的候选药物。