孟德尔随机化研究揭示糖尿病肾病与脂质代谢的因果关联：为临床诊疗开辟新方向

《Diabetology & Metabolic Syndrome》：Association of diabetic nephropathy with lipid metabolism: a Mendelian randomization study

为探究脂质代谢相关参数与糖尿病肾病（DN）之间的因果关系，中国中医科学院广安门医院等机构的研究人员开展了双向孟德尔随机化（MR）研究。结果发现 TG 是 DN 和尿白蛋白肌酐比（UACR）的危险因素，HDL-C 具有保护作用等。该研究为临床 DN 患者脂质管理提供参考。

　　在健康领域，糖尿病肾病（DN）就像一颗 “定时炸弹”，威胁着众多糖尿病患者的肾脏健康。据国际糖尿病联盟（IDF）数据，2021 年全球约 5.37 亿成年人患有糖尿病，中国糖尿病患者高达 1.409 亿。约 20 - 40% 的糖尿病患者会发展为 DN，它是终末期肾病（ESRD）的主要病因，全球 DN 导致的 ESRD 病例约占 30 - 50% 。预计到 2030 年，全球肾替代治疗需求将翻倍，这给公共卫生系统带来巨大挑战。

临床上，DN 患者常伴有血脂异常，血脂代谢失衡被认为是 DN 发展和进展的重要机制。多项临床研究表明，血脂异常与 DN 密切相关，如甘油三酯（TG）升高、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）降低是 DN 的危险因素，总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）与尿白蛋白肌酐比（UACR）进展有关。然而，由于存在混杂因素，血脂参数与 DN 之间的因果关系并不明确。而且以往研究多局限于个别或少数血脂参数，缺乏全面评估。

为了深入探究这一复杂的关系，中国中医科学院广安门医院、北京中医药大学研究生院、中日友好医院等机构的研究人员开展了一项重要研究，相关成果发表在《Diabetology & Metabolic Syndrome》上。该研究利用公开的全基因组关联研究（GWAS）数据库，通过双向孟德尔随机化（MR）分析，探索了 TC、TG、HDL-C、LDL-C、载脂蛋白 A1（ApoA1）和载脂蛋白 B（ApoB）这六个血脂参数与 DN 和 UACR 之间的因果关系。

研究人员首先从 IEU OpenGWAS 项目获取了相关的 GWAS 数据，这些数据主要来自欧洲人群。接着，他们按照严格的标准选择了与六个血脂参数相关的单核苷酸多态性（SNP）作为工具变量（IV），并严格遵循 MR 研究的三个基本假设开展研究。在分析过程中，运用了 MR - Egger 回归、加权中位数估计器（WME）和逆方差加权（IVW）法这三种回归模型，还进行了多种敏感性分析和反向因果关系检测，以确保研究结果的可靠性。

研究结果如下：

1. 六个血脂参数与 DN 的关系：IVW 模型显示，TG（OR：1.5807，95% CI：1.2578 - 1.9865，P=0.0001）、HDL-C（OR：0.7342，95% CI：0.5729 - 0.9409，P=0.0146）和 ApoA1（OR：0.6506，95% CI：0.5190 - 0.8156，P=0.0002）与 DN 存在因果关系；而 TC、LDL-C、ApoB 与 DN 无因果关系。敏感性分析表明研究结果稳健，且未发现反向因果关系。
2. 六个血脂参数与 UACR 的关系：IVW 模型显示，TG（OR：1.0607，95% CI：1.0143 - 1.1093，P=0.0098）、HDL-C（OR：0.9453，95% CI：0.9053 - 1.9871，P=0.0109）、ApoB（OR：1.0672，95% CI：0.0070 - 1.1310，P=0.0280）与 UACR 存在因果关系；而 TC、LDL-C、ApoA1 与 UACR 无因果关系。同样，敏感性分析表明结果可靠，未发现反向因果关系。

在讨论部分，研究人员进一步阐述了这些结果的意义。TG 水平过高会在肾小球内加重脂质沉积，引发炎症反应和氧化应激（OS），损伤肾功能，还会诱导肾小球基底细胞增殖等，最终导致尿白蛋白排泄增加，这与研究中 TG 是 DN 和 UACR 的危险因素相呼应。HDL-C 可以将血管内膜沉积的有害物质转运至肝脏进行循环或排泄，具有抗炎和抗氧化特性，能保护肾脏，所以 HDL-C 是 DN 和 UACR 的保护因素。ApoA1 作为 HDL-C 的主要结构和功能蛋白，可促进胆固醇逆向转运，维持肾脏细胞胆固醇稳态，还具有抗炎性，对 DN 有保护作用，但与 UACR 无明显关联。ApoB 则会诱导肾脏血管损伤，影响肾血流供应，促进 DN 发展，是 UACR 的危险因素。

该研究通过 MR 分析，减少了混杂因素和反向因果关系的影响，验证了脂质代谢紊乱参与 DN 进展的机制，明确了影响 DN 和 UACR 的关键因素。这为临床医生在 DN 早期干预中重视脂质管理提供了理论依据，也为未来研究探索调节血脂代谢以控制 DN 进展指明了方向。例如，针对不同血脂异常的患者，可制定更有针对性的治疗策略，如对高 TG 患者进行饮食控制、增加运动或使用贝特类药物；对低 HDL-C 患者，可考虑戒烟、适度饮酒或使用烟酸等。

总的来说，这项研究填补了 DN 与脂质代谢关系研究的空白，揭示了脂质代谢在肾脏损伤不同阶段的作用，为糖尿病肾病的早期预防和治疗提供了新的靶点和思路，对改善 DN 患者的预后具有重要意义。