预测类风湿关节炎进展新突破：基于机器学习构建的 FNN 模型

《Arthritis Research & Therapy》：Predicting rheumatoid arthritis progression from seronegative undifferentiated arthritis using machine learning: a deep learning model trained on the KURAMA cohort and externally validated with the ANSWER cohort

为解决从血清阴性未分化关节炎（UA）预测类风湿关节炎（RA）进展的难题，研究人员开展了基于机器学习构建预测模型的研究。结果显示，FNN 模型在预测 RA 进展上表现出色，为临床预测提供了新工具。

　　类风湿关节炎（Rheumatoid Arthritis，RA）是一种令人 “谈之色变” 的疾病，它就像隐藏在关节中的 “小恶魔”，不仅会引发关节炎症，还可能带来各种关节外症状。如果不能及时发现并治疗，患者会承受巨大痛苦，甚至面临残疾风险。早期诊断和治疗对 RA 患者至关重要，然而现有的美国风湿病学会（ACR）/ 欧洲抗风湿病联盟（EULAR）2010 年 RA 分类标准却存在局限性，许多早期炎症性关节炎患者并不符合该标准，其中血清阴性未分化关节炎（Undifferentiated Arthritis，UA）患者的诊断和疾病进展预测更是难题。因为约 50% 的 UA 病例会自行缓解，约 30% 会发展为 RA，且血清阴性 RA 常因不符合分类标准而被误诊。在这样的背景下，来自京都大学等机构的研究人员开展了一项研究，致力于构建一个能预测血清阴性 UA 进展为 RA 的机器学习（Machine Learning，ML）模型。该研究成果发表在《Arthritis Research & Therapy》上。
为开展此项研究，研究人员主要采用了以下关键技术方法：利用 KURAMA 队列作为训练数据集，ANSWER 队列作为验证数据集；收集患者临床和实验室参数，包括人口统计学数据、急性期反应物、自身抗体等；运用多种统计分析方法和 ML 模型构建技术，如使用 Scipy、Scikit-learn 等工具进行分析，用 Tensorflow 和 Keras 构建前馈神经网络（Feedforward Neural Network，FNN）模型，通过 5 折交叉验证评估模型性能，并计算 SHapley Additive exPlanations（SHAP）值解释变量重要性。
研究结果如下：

• 患者特征：在 KURAMA 队列中分析了 210 例血清阴性 UA 患者，其中 57 例（27.1%）进展为 RA。与未进展为 RA 的患者相比，进展为 RA 的患者年龄更大，且 CRP、ESR、MMP-3、PhGA、PtGA、TJC、SJC 和 HAQ-DI 等指标更高。在 ANSWER 队列中，140 例血清阴性 UA 患者里有 45 例（32.1%）进展为 RA，同样发现 RA 进展者和非进展者在 CRP、ESR、MMP-3、PhGA 和 HAQ-DI 等方面存在显著差异。
• 机器学习模型预测 RA 进展：研究对比了多种 ML 模型，发现加入 MMP-3 可提升非深度学习模型性能。FNN 模型表现最为突出，在 KURAMA 训练队列中，其准确率达 87.8%，AUC 为 0.924，敏感度为 70.6%，PPV 为 75.1%，F1 评分为 0.720 。将阈值设为 0.4 后，敏感度提升至 80.7%。
• 变量对模型的影响：通过计算 SHAP 值，发现 MMP-3 对 FNN 模型影响最大，其次是 PhGA、PtGA、BMI 和年龄，且这些特征值越高，模型对 RA 进展的预测越强。
• 模型外部数据验证：用 ANSWER 队列验证 FNN 模型，其 AUC 为 0.777，虽在验证队列中准确率、特异性和 PPV 有所下降，但仍保持了合理的敏感度和 AUC ，说明模型具有一定的泛化能力和临床应用潜力。
  研究结论和讨论部分指出，FNN 模型在预测血清阴性 UA 进展为 RA 方面表现出良好性能，且在独立验证队列中保持了较高敏感度，为预测 RA 进展提供了新的非侵入性工具。不过，该研究也存在局限性，如样本主要为亚洲人群，样本量相对较小，可能存在过拟合风险，随访时间可能未完全涵盖 UA 到 RA 的长期进展，诊断血清阴性 RA 也存在挑战等。尽管如此，这项研究依然意义重大，它为临床医生预测血清阴性 UA 患者的疾病进展提供了有力支持，有望通过检测血液 MMP-3 水平并结合该模型，改善患者的治疗效果，为 RA 的早期诊断和治疗开辟新的道路。