从肠道到肝脏：类器官作为下一代外源物质毒性评估平台

《Stem Cell Research & Therapy》：From gut to liver: organoids as platforms for next-generation toxicology assessment vehicles for xenobiotics

这篇综述系统阐述了类器官（Organoids）技术在毒理学评估中的革命性应用，重点聚焦肠道和肝脏类器官模型。作者Sulaiman Mohammed Alnasser1*指出，传统2D细胞培养和动物模型（如啮齿类）因无法准确模拟人体反应而受限，而3D类器官通过保留器官特异性结构和功能（如CYP450代谢酶、肠屏障完整性），为外源物质（Xenobiotics）如环境毒素（PFAS、微塑料）和药物（如对乙酰氨基酚/APAP）的毒性机制研究提供了更精准的平台。综述还探讨了类器官在个体化医疗和药物开发（如CRISPR/Cas9基因编辑）中的潜力，并指出当前局限性（如血管化缺失、批次差异）。推荐关注其提出的“类器官-芯片”（Organ-on-Chip）技术整合的未来方向。

　　

类器官技术的崛起与挑战
传统毒性评估的局限
传统毒理学依赖2D细胞培养和动物模型，但两者均存在显著缺陷。2D培养中细胞失去立体结构，导致代谢酶（如CYP3A4）活性异常；动物模型则因物种差异（如啮齿类与人类肝脏CYP2C9 * 2突变敏感性不同）难以预测人体反应。类器官作为3D微器官，通过自我组装模拟肠道隐窝-绒毛结构或肝小叶功能，填补了这一空白。

构建与优化：从干细胞到功能模型
类器官来源包括胚胎干细胞（ESCs）、成体干细胞（ASCs）和诱导多能干细胞（iPSCs）。肠道类器官需Matrigel基质结合Wnt3a/R-spondin-1等因子，而肝脏类器官依赖低硬度凝胶灌注培养以维持氨代谢能力。值得注意的是，缺氧环境（5% O₂）可增强肠干细胞分化，但当前多数肝类器官仍处于胎儿样状态，缺乏成熟CYP3A4活性。

代谢与毒性研究的突破性应用
肝脏类器官成功模拟了PFAS（全氟辛烷磺酸/PFOS）的剂量依赖性毒性（EC₅₀>650μM），并揭示微塑料与双酚A的协同肝损伤机制——通过上调ERα和脂代谢基因（CD36、CPT1A）。肠道模型则证明重金属（如镉/Cd）通过Notch通路破坏黏液分泌，而抗生素（如万古霉素）会损害新生儿肠上皮防御功能。

局限性：从实验室到临床的鸿沟
当前类器官缺乏血管网络和免疫细胞互作，且批次间差异显著。例如，肠类器官的极性倒置（顶面朝内）需人工调整才能模拟真实吸收。此外，纳米材料（如二氧化钛/TiO₂）的毒性评估显示，静态培养可能低估其在流动系统中的屏障破坏效应。

未来：多器官整合与精准毒理学
“类器官-芯片”技术已实现肠-肝共培养，动态监测药物首过代谢。个体化类器官（如囊性纤维化患者来源）能预测CFTR调节剂疗效，而CRISPR编辑的CYP2C9 * 2突变模型可预警波生坦（Bosentan）诱发胆汁淤积风险。尽管面临标准化挑战，类器官市场预计以21.5%年增长率扩张，推动毒理学进入“人体模拟”新时代。