辐射诱导铁死亡新策略：脂质体递送 7 - 脱氢胆固醇增强放疗效果

《Journal of Nanobiotechnology》：Radiation-induced ferroptosis via liposomal delivery of 7-Dehydrocholesterol

在癌症治疗中，选择性诱导癌细胞铁死亡存在挑战，传统放疗增敏剂有局限性。研究人员开展了脂质体递送 7 - 脱氢胆固醇（7DHC）诱导辐射铁死亡的研究。结果显示，N-7DHC - 脂质体可有效增强放疗效果，为癌症治疗提供新思路。

　　在癌症治疗的战场上，传统的化疗和放疗手段虽然取得了一定的成效，但癌细胞的耐药性和治疗带来的副作用一直是困扰医学界的难题。铁死亡（ferroptosis）作为一种新兴的细胞死亡机制，为攻克这些难题带来了新的希望。它不同于凋亡和坏死，其特征是谷胱甘肽依赖的抗氧化防御系统失效，导致不受控制的脂质过氧化（lipid peroxidation），最终引发细胞死亡。许多癌细胞由于关键铁死亡检查点的异常调节，对铁死亡更为敏感，这使得诱导铁死亡成为潜在的抗癌策略。然而，目前的铁死亡诱导剂大多存在疏水性强、靶向特异性差等问题，难以直接用于临床治疗。在这样的背景下，来自美国佐治亚大学等机构的研究人员开展了一项极具意义的研究，相关成果发表在《Journal of Nanobiotechnology》上。

研究人员主要运用了纳米颗粒制备技术、细胞实验技术和动物实验技术。纳米颗粒制备技术用于合成 7DHC 负载的脂质体（7DHC-lipos）和 N-7DHC - 脂质体（N-7DHC-lipos），并对其进行表征；细胞实验技术包括细胞培养、细胞摄取、细胞氧化应激检测等；动物实验技术则用于评估脂质体的肿瘤靶向性、安全性和放疗增敏效果，实验动物包括裸鼠和 C57BL/6 小鼠。

研究结果如下：

1. 7DHC-lipos 的合成与表征：通过传统的薄膜水化法合成了 7DHC-lipos，其负载量（LC%）为 10.4%，包封率（EE%）为 63.7%。冷冻透射电子显微镜（cryoTEM）和动态光散射（DLS）分析表明，7DHC-lipos 具有双层结构，粒径和表面性质稳定。
2. N-7DHC-lipos 的摄取：将神经降压素类似物 NTS_mut引入 7DHC-lipos 制备 N-7DHC-lipos，其对 NTSR1 阳性的 H1299 细胞具有显著的靶向摄取作用，且通过受体介导的内吞作用和直接膜融合两种方式进入细胞。
3. N-7DHC-lipos 联合照射对细胞氧化还原稳态的影响：N-7DHC-lipos 联合照射可显著增加细胞内超氧阴离子和羟基自由基水平，引发脂质过氧化，导致 DNA 损伤和细胞凋亡，同时使细胞内的 7DHC 发生自氧化，产生多种氧甾醇。
4. N-7DHC-lipos 联合照射诱导铁死亡：N-7DHC-lipos 联合照射可显著降低 H1299 细胞的存活率，诱导铁死亡，其机制与脂质过氧化增加、铁离子转运和脂肪酸代谢相关蛋白表达变化有关，电镜观察到细胞出现典型的铁死亡特征。
5. N-7DHC-lipos 的肿瘤靶向性和安全性：在体内实验中，N-7DHC-lipos 相比 7DHC-lipos 在肿瘤部位有更高的积累，且对动物的肝肾功能和血常规无明显影响，具有良好的耐受性。
6. N-7DHC-lipos 的体内放疗增敏效果：在 H1299 和 LLC1 肿瘤模型中，N-7DHC-lipos 联合放疗显著抑制肿瘤生长，提高动物存活率，且未观察到明显的急性毒性和体重下降。

研究结论和讨论部分指出，7DHC 封装的脂质体可作为铁死亡诱导剂，与照射联合使用可有效诱导癌细胞铁死亡，增强放疗效果。与传统铁死亡诱导剂不同，7DHC 直接作用于不饱和脂质，产生多种氧甾醇和醛类副产物，可能增强放疗的旁观者效应。脂质体能够有效递送 7DHC 并部分与细胞膜融合，利用外部刺激诱导铁死亡提高了肿瘤选择性，降低了全身毒性。然而，该研究仍存在一些局限性，如需要进一步探索最佳的放疗剂量和给药方案，评估长期毒性，解决大规模合成和稳定性等问题。尽管如此，这项研究为癌症放疗提供了新的策略和方向，有望在未来的临床治疗中发挥重要作用。