温度影响下瑞博西尼（Ribociclib，RCB）在 PEG 400 与水混合体系中的增溶及热力学特性研究

《BMC Chemistry》：Temperature-dependent solubilization and thermodynamic characteristics of ribociclib in varied {PEG 400?+?water} combinations

为解决瑞博西尼（RCB）在中性介质中溶解度低、生物利用度差的问题，研究人员开展了 RCB 在不同 {PEG 400 + 水} 组合中的溶解度和热力学特性研究。结果表明，PEG 400 质量分数和温度能提升 RCB 溶解度，其溶解是吸热和熵驱动的。该研究有助于 RCB 剂型设计等。

　　瑞博西尼（Ribociclib，RCB）是一种新型抗癌药物，主要用于治疗转移性或晚期乳腺癌。然而，它属于生物制药分类系统（BCS）中的 IV 类药物，在中性介质中溶解度低、透膜性差，口服给药后溶出速率低、生物利用度受限，这使得其口服制剂的开发和商业化面临挑战。而且，目前关于 RCB 在水和共溶剂混合物中的溶解度信息十分匮乏。为了深入了解 RCB 在不同溶剂环境中的溶解特性，来自沙特国王大学、约旦贾达拉大学、印度斯里阿迪钱查纳吉里药学院和印度整合大学的研究人员开展了相关研究，研究成果发表在《BMC Chemistry》上。

在这项研究中，研究人员主要运用了以下关键技术方法：首先，采用饱和摇瓶法测定 RCB 在不同 {PEG 400 + 水} 组合及纯溶剂中的溶解度；其次，利用粉末 X 射线衍射（PXRD）对 RCB 的固态进行表征，探究其在溶解前后是否发生晶型转变；再者，通过计算 Hansen 溶解度参数（HSPs）评估溶质与溶剂间的相互作用；最后，运用六种计算模型（van’t Hoff、Apelblat、Buchowski-Ksiazczak λh、Yalkowsky-Roseman、Jouyban-Acree 和 Jouyban-Acree-van’t Hoff 模型）对实验数据进行验证。

研究结果如下：

• 固态表征：PXRD 分析显示，纯 RCB 和从水中回收的平衡态 RCB 均为结晶态，且平衡后 RCB 未转变为多晶型、溶剂化物或水合物。
• 溶解度数据比较：实验测定的 RCB 在纯水和纯 PEG 400 中的溶解度与文献报道相符。在 {PEG 400 + 水} 二元混合物中，RCB 的溶解度随温度和 PEG 400 质量分数的增加而增大，在纯 PEG 400 中溶解度最大，在纯水中最小。
• HSPs 预测：计算得出 RCB 的 δ 值为25.10MPa1/2，纯 PEG 400 和水的 HSP 值分别为18.90MPa1/2和47.80MPa1/2。{PEG 400 + 水} 二元混合物的δmix?值随 PEG 400 质量分数增加而降低，且 RCB 溶解度随δmix?值降低而升高。
• 分子相互作用：基于理想溶解度（xidl?）和活度系数（γi?）数据，发现 RCB - PEG 400 组合的分子间相互作用比 RCB - 水组合更强。
• 计算预测：六种计算模型与实验测定的 RCB 溶解度数据吻合良好，其误差均在实验不确定范围内，表明这些模型能可靠地再现实验数据。
• 热力学评估：通过热力学分析，得出 RCB 在不同溶剂体系中的溶解是 “吸热和熵驱动” 的过程。

在研究结论与讨论部分，研究人员指出，RCB 在 {PEG 400 + 水} 组合中的溶解度受温度和 PEG 400 质量分数显著影响。多种计算模型与实验数据的良好一致性，为进一步研究提供了可靠依据。热力学数据表明 RCB 的溶解机制，有助于理解其在溶液中的行为。该研究成果对 RCB 的剂型设计、纯化、重结晶及处方前评估具有重要意义，为解决 RCB 在药物开发中的难题提供了关键信息，有望推动相关抗癌药物制剂的发展 。