综述：阿尔茨海默病中β淀粉样蛋白和tau蛋白聚集与解聚的双重调节

这篇综述系统阐述了阿尔茨海默病（AD）中Aβ和tau蛋白协同致病的分子机制，揭示了二者通过β-片层结构（β-sheet）形成神经毒性聚集体的关键特征。作者创新性提出双重靶向策略——通过抑制Aβ42的17LVF19和tau的275VQIINK280/306VQIVYK311等关键结构域，或利用EGCG、姜黄素等天然化合物破坏疏水相互作用/静电作用，实现同时调控聚集（aggregation inhibition）与解聚（dissociation）。该研究为开发新一代AD治疗药物提供了重要理论依据。

　　

背景

阿尔茨海默病（AD）作为最复杂的神经退行性疾病，其病理特征表现为β淀粉样蛋白（Aβ）斑块和tau蛋白神经纤维缠结（NFTs）的异常沉积。研究表明，Aβ₄₂因其C端41IA⁴²疏水片段展现出比Aβ₄₀更强的聚集倾向，而tau蛋白则通过微管结合域（MTBD）中的275VQIINK²⁸⁰和306VQIVYK³¹¹六肽片段形成交叉β结构。二者通过长程神经网络相互促进，加速AD病程发展。

Aβ和tau聚集的特性

Aβ聚集动力学显示，其16KLVFFAEDVG²⁵和29GAIIGLMVGGVVIA⁴²片段通过疏水相互作用驱动原纤维形成。冷冻电镜证实，tau蛋白V306-F378区域构成的C型结构是纤维核心。值得注意的是，Aβ寡聚体与tau单体通过Tyr10/Phe20等残基发生交叉播种（cross-seeding），这种协同毒性比单一聚集体高3-5倍。

双重调节机制

表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）通过竞争性结合Aβ的His6/Glu11和tau的Ser341，同时破坏二者β片层结构。姜黄素衍生物PE859则能降低SAMP8小鼠脑内Aβ₄₂水平达47%，并减少tau磷酸化。分子动力学模拟显示，钩藤碱（rhynchophylline）可与Aβ的Leu34/Val39及tau的Ile308形成π-π堆积，实现双重解聚。

治疗策略展望

当前临床前研究聚焦三类策略：（1）靶向Aβ中央疏水核（17LVF¹⁹）和tau steric zipper结构的共价抑制剂；（2）促进小胶质细胞清除的纳米材料如碳点（carbon dots）；（3）穿透血脑屏障（BBB）的转运体偶联技术。AS-603等候选药物已进入Ⅱ期临床试验（NCT04476303），其通过增强Aβ/tau寡聚体降解显示双重调节潜力。

挑战与机遇

尽管靶向Aβ的单抗（MABs）如Aducanumab已获批，但约38%患者出现淀粉样蛋白相关影像异常（ARIA）。相比之下，天然化合物如新贝碱（neferine）通过将β折叠转为α螺旋，展现出更优的安全性。未来需结合生物标志物分层，开发针对APOE ε4携带者等特定亚群的个性化治疗方案。