STRchive：解锁串联重复疾病位点奥秘，开启精准诊断新时代

《Genome Medicine》：STRchive: a dynamic resource detailing population-level and locus-specific insights at tandem repeat disease loci

为解决串联重复（TR）变异检测和解读困难，以及相关信息分散、缺乏统一资源的问题，研究人员开展了关于构建 TR 疾病位点动态资源库的研究。研究构建了 STRchive 数据库，整合多源信息，分析发现多数 TR 疾病可儿童发病等结果，为诊断和研究提供重要支持。

　　在人类基因组中，约 8% 由串联重复（TR）序列构成，包括短串联重复（STR，1 - 6bp 基序）和可变数目串联重复（VNTR，7 + bp 基序）。这些序列虽与多种疾病相关，如 STR 可导致数十种多基因和单基因疾病，约每 3000 人中就有 1 人受其影响，但由于检测和解读困难，长期被忽视。现有研究工具在处理 TR 相关信息时也存在不足，比如信息分散、更新滞后、无法全面提供 TR 特异性信息等，这给相关疾病的诊断和研究带来极大阻碍。

为解决这些问题，来自美国犹他大学、麻省理工学院和哈佛大学博德研究所等机构的研究人员开展了一项重要研究。他们构建了 STRchive（http://strchive.org/ ）这一动态资源库，该研究成果发表在《Genome Medicine》上。

研究人员为构建 STRchive，采用了多种关键技术方法。一方面，利用自动化的文献检索工具，通过在 PubMed 数据库中搜索相关基因和串联重复相关术语，定期更新数据库中的文献信息；另一方面，结合专家人工整理，确保数据的准确性和时效性。同时，对来自 gnomAD v3.1.3 中约 18,500 名未患 TR 疾病个体的基因分型数据进行分析，以评估不同位点的致病性。

在研究结果方面：

• 数据库构建与内容：STRchive 2.0.0 包含 73 个疾病相关位点信息，涵盖 69 个 STR 和 4 个 VNTR 疾病位点。这些信息来源于文献和主要基因组资源，通过对文献的系统梳理和交叉引用确定。数据库提供了位点的关键引用、文献目录，以及与其他资源的链接。此外，还提供了与多种参考基因组对齐的文件，方便用户使用。
• 计算和比较致病性基因型：研究人员利用 Expansion Hunter 在 gnomAD 中生成的基因型，根据致病性阈值估计推断的致病性基因型（PG）。分析过程中考虑了不同的遗传模式，排除了部分可能影响结果准确性的位点。同时，利用来自人类泛基因组参考联盟（HPRC）的 100 个个体的长读长测序数据进行正交评估，以确保结果的可靠性。
• 效用和讨论：
  • 综合编目：STRchive 结合自动和人工整理，实现对 TR 疾病位点的全面编目。通过自动化文献检索，不仅能及时更新数据库，还能捕捉到 TR 位点发现的趋势。
  • 儿童发病现象：研究发现 82%（60/73）的 TR 疾病可影响儿童，超过三分之一（25/73）的疾病在出生第一年就可出现症状，这挑战了传统认为 TR 疾病主要影响成年人的观点。
  • 序列基序复杂性：STRchive 对每个位点的基序进行疾病相关分类，多数位点的参考基序为致病性基序，但部分位点基序的致病性存在差异，序列中的中断也会影响疾病表型，这凸显了考虑基序复杂性在变异解读中的重要性。
  • 评估 gnomAD 数据：利用 STRchive 的信息评估 gnomAD 中的基因型，发现一些位点的 PG 百分比与文献中报道的疾病患病率存在差异，这可能与致病性阈值的定义、疾病外显率、人群特异性等因素有关。
  
  

在研究结论和讨论部分，STRchive 作为一个全面且易于理解的 TR 孟德尔疾病位点资源库，具有重要意义。它能够快速整合社区贡献，随着研究的进展不断更新。通过提高 TR 变异的检测和解读能力，临床团队有望提供更准确的诊断，缩短诊断周期，减少误诊。此外，STRchive 的存在有助于统一临床实验室对致病性阈值的标准，提高诊断效率。

然而，研究也存在一些局限性。例如，目前缺乏部分样本的详细信息，如年龄和 PCR 状态，这可能影响对非外显扩展等位基因的分析；同时，一些 STRchive 位点在 gnomAD 中没有基因型数据，无法进行 PG 分析。但随着测序和生物信息学技术的不断发展，TR 疾病位点的研究将取得更多进展，STRchive 也将持续完善，为 TR 疾病的研究和诊断提供更有力的支持。