在癌症研究领域，乳腺癌一直是备受关注的焦点。随着研究的深入，人们发现血液中的一些变化或许能成为预测乳腺癌风险的关键线索。此前研究表明，血液 DNA 甲基化（DNAm）可用于判断循环白细胞组成的变化，这暗示着外周免疫系统的改变可能是乳腺癌风险的标志物。而且，DNAm 谱已被用于预测血浆蛋白浓度（“Protein EpiScores”），但它与乳腺癌风险之间的关系却尚未被详细探究。为了解开这个谜题，来自美国 H. Lee Moffitt 癌症中心与研究所、美国国立环境卫生科学研究所等机构的研究人员展开了一项大规模的前瞻性队列研究。该研究成果发表在《Breast Cancer Research》上，为乳腺癌的预防、诊断和治疗带来了新的思路。
研究人员用到的主要技术方法有：从美国 Sister Study 队列中选取 4479 名女性作为研究对象，采集全血样本进行 DNAm 分析，利用 ENmix 软件预处理数据，通过‘methscore’函数计算 109 个 Protein EpiScores，采用加权 Cox 回归模型分析 Protein EpiScores 与乳腺癌发病风险的关系。
Protein EpiScores 与乳腺癌发病风险的关联：在调整年龄、种族和 DNAm 平台的加权 Cox 回归模型中，109 个 Protein EpiScores 中有 8 个与浸润性乳腺癌发病风险显著相关。如 F7 的 Protein EpiScore 与浸润性乳腺癌呈负相关（HR=0.82，95% CI：0.74，0.91，P=3.0×10??，FDR=0.03），RARRES2 则呈正相关（HR：1.24，95% CI：1.10，1.40，P=6.0×10??，FDR=0.03）。其中 5 个与免疫反应相关，4 个呈负相关。调整乳腺癌风险因素后，部分关联仍显著；综合分析 DCIS 和浸润性乳腺癌时，关联减弱且无统计学意义。排除随访前两年数据后，F7、RARRES2 和 IGFBP4 的 Protein EpiScores 仍与浸润性乳腺癌发病风险显著相关。分析随访前五年内的浸润性乳腺癌事件时，多个 Protein EpiScores 与免疫反应相关且有显著关联。
Protein EpiScores 与参与者特征的关联：按参与者特征分层分析发现，6 个 Protein EpiScores 存在显著的种族交互作用。F7 与浸润性乳腺癌的负相关仅在非西班牙裔白人女性中显著。HGF、LYZ、CLEC11A、VEGFA 和 LFT 在黑人女性中呈正相关，在白人女性中呈负相关。未发现 Protein EpiScores 与体重指数或绝经状态有显著的浸润性乳腺癌交互作用。
Protein EpiScores 与肿瘤 ER 状态的关联：按 ER 状态分层分析，40 个 Protein EpiScores 在肿瘤亚型间存在显著交互作用。5 个在主要分析中与浸润性乳腺癌风险显著相关的 Protein EpiScores，在 ER 阴性肿瘤患者中关联更强。
研究结论和讨论部分指出，该研究首次大规模探讨了 Protein EpiScores 与乳腺癌风险的关系，发现多个 Protein EpiScores 与浸润性乳腺癌风险显著相关，且多数与免疫反应有关。在短期乳腺癌风险和 ER 阴性乳腺癌患者中，这种关联更为明显。这为后续研究确定蛋白质靶点提供了参考，有助于深入理解与乳腺癌发展相关的白细胞转录程序。不过，研究也存在一些局限性，如缺乏血浆蛋白的直接测量、样本量不足以分析三阴乳腺癌患者中的关联、Protein EpiScores 在不同种族中的适用性未详细研究以及研究对象仅为有乳腺癌家族史的女性，结论的普适性受限。尽管如此，该研究的大规模样本、前瞻性队列设计以及对新型 DNAm 指标的探索，使其在乳腺癌研究领域具有重要意义，为未来的研究指明了方向。
