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多发性硬化症（MS）发病机制不明，炎症性小胶质细胞活动贯穿病程。研究人员围绕小胶质细胞中干扰素调节因子 5（IRF5）展开研究。结果发现 IRF5 对髓鞘降解和胆固醇稳态至关重要，或可成为治疗 MS 的潜在靶点，为相关治疗提供新思路。
多发性硬化症（Multiple Sclerosis，MS）是一种令人困扰的中枢神经系统慢性炎症性疾病，它如同隐藏在人体内部的 “定时炸弹”，悄无声息地破坏着神经髓鞘，引发一系列令人痛苦的症状，严重影响患者的生活质量。目前，MS 的发病机制仍如同迷雾一般，炎症性小胶质细胞在髓鞘损伤发展的各个阶段都异常活跃，但其具体作用机制却不为人知。同时，虽然已有研究表明小胶质细胞在促进髓鞘修复方面有一定作用，可相关信号通路的调控机制依旧模糊不清。为了驱散这些迷雾，Achucarro 巴斯克神经科学中心等机构的研究人员开展了深入研究，试图揭开其中的奥秘。最终，研究成果发表在《Cellular and Molecular Life Sciences》上，为 MS 的治疗带来了新的希望。
研究人员采用了多种关键技术方法。在样本方面，获取了 13 例 MS 患者和 12 例对照受试者的死后视神经样本。实验动物选用了 C57BL/6 野生型（WT）小鼠和 Irf5-/- C57BL/6 小鼠。运用了免疫荧光技术，通过标记多种抗体来观察细胞和组织的特征；RNA 测序技术，用于分析基因表达的变化；MALDI-MS 技术，评估脂质组学特征。
研究结果如下：
- IRF5 缺陷加剧 EAE 恢复阶段的损伤：研究发现，Irf5 在炎症过程中表达增加，参与小胶质细胞的促炎激活，与 P2X4+反应状态相关。通过对 MS 患者组织和小鼠模型的研究表明，Irf5 在 MS 患者小胶质细胞中下调。Irf5-/-小鼠在 EAE 慢性期神经症状加重，组织损伤加剧，这表明 IRF5 转录因子对 EAE 恢复至关重要，且其作用机制不同于经典的免疫反应调节作用。
- IRF5 缺陷恶化 LPC 诱导的脱髓鞘并改变少突胶质细胞募集：在化学诱导的脱髓鞘模型中，Irf5-/-小鼠在注射 1% 溶血磷脂酰胆碱（LPC）后，病变更大，浸润的 CD3+ T 细胞增多，少突胶质细胞数量减少，且分布异常，这证实了 IRF5 对正常再髓鞘化反应至关重要。
- Irf5-/-小胶质细胞的转录谱显示代谢和细胞内信号改变：对 FACS 分选的小胶质细胞进行 RNA 测序，发现 Irf5-/-小鼠小胶质细胞中差异表达基因与 GTP 酶信号、脂质代谢、内吞和吞噬作用等相关。这些转录改变可能是缺乏 IRF5 的小鼠再髓鞘化失败的根源。
- Irf5-/-小胶质细胞体外运动能力降低：由于 Irf5-/-小胶质细胞中 GTP 酶信号通路下调，研究人员通过伤口愈合实验发现其体外迁移能力低于 WT 细胞，但在体内脱髓鞘模型中未发现明显差异，表明该缺陷不是脱髓鞘模型中观察到的变化的主要原因。
- IRF5 缺失改变体内外髓鞘清除：RNA 测序显示 Irf5-/-小胶质细胞内吞和吞噬途径下调，实验证实 Irf5-/-小鼠在脱髓鞘后髓鞘碎片积累更多，体外实验也表明其髓鞘吞噬和降解存在缺陷，这可能是其再生失败的潜在原因。
- IRF5 缺陷损害脱髓鞘后的脂质稳态和髓鞘代谢：Irf5-/-小胶质细胞的转录谱显示脂质代谢改变，MALDI-MS 成像和细胞实验表明，Irf5-/-小鼠在脱髓鞘后脂质处理和稳态受损，胆固醇酯积累，形成胆固醇晶体和脂滴，这可能导致小胶质细胞功能障碍和再髓鞘化失败。
- 促进胆固醇转运改善 Irf5-/-小鼠的 EAE 症状：Irf5-/-小胶质细胞中胆固醇 25 - 羟化酶（ch25h）和胆固醇转运蛋白 Abca1 表达下调，导致胆固醇转运异常。使用肝 X 受体（LXR）激动剂 GW3965 和 2 - 羟丙基 -β- 环糊精（HβCD）处理 Irf5-/-小鼠，可改善其神经症状，减少脂质滴积累，证实了 IRF5 在脂质代谢中的作用。
研究结论和讨论部分指出，本研究揭示了 IRF5 在调节小胶质细胞脂质代谢中的新作用，它对髓鞘处理和脂质稳态至关重要，缺乏 IRF5 会阻碍再髓鞘化。虽然 IRF5 多态性与自身免疫疾病风险相关，且在免疫启动中起作用，但在 MS 中其对再生和再髓鞘化有积极作用。此外，研究还发现促进胆固醇转运可逆转 IRF5 缺陷导致的不良影响。这一研究为 MS 的治疗提供了新的潜在靶点和治疗思路，有望为众多 MS 患者带来新的希望，推动相关领域的进一步研究和发展。
