综述：阿尔茨海默病及其他代谢性疾病中的线粒体自噬：聚焦线粒体靶向治疗

《Ageing Research Reviews》：Mitophagy in Alzheimer's disease and other metabolic disorders: A focus on mitochondrial-targeted therapeutics

这篇综述系统探讨了线粒体自噬（mitophagy）在阿尔茨海默病（AD）和代谢性疾病中的核心作用，揭示了线粒体功能障碍与神经退行性病变、胰岛素抵抗（IR）、氧化应激的关联。文章重点评述了靶向PINK1/Parkin通路、线粒体解偶联剂（如FCCP）、抗氧化剂（如ROS清除剂）及Aβ/tau病理干预的药物治疗进展，同时强调饮食（MIND/生酮饮食）、热量限制（CR）和运动等生活方式干预的协同效应。推荐理由：为AD的代谢假说提供了有力证据，提出整合药理学与生活方式的“多靶点”治疗新范式。

　　

线粒体：细胞能量工厂与疾病枢纽
线粒体作为细胞的“能量工厂”，通过氧化磷酸化（OXPHOS）和三羧酸循环（TCA cycle）生成ATP，同时调控钙稳态、活性氧（ROS）生成和细胞凋亡。其功能紊乱与衰老、神经退行性疾病及代谢综合征密切相关。在阿尔茨海默病（AD）中，淀粉样蛋白（Aβ）和过度磷酸化tau蛋白直接破坏线粒体结构与电子传递链（ETC），导致ROS堆积和氧化损伤，形成恶性循环。

线粒体自噬：质量控制的守门人
线粒体自噬（mitophagy）是选择性清除受损线粒体的关键机制，依赖PINK1/Parkin通路标记并降解缺陷线粒体。AD患者中，Aβ和tau蛋白异常抑制PINK1/Parkin活性，导致缺陷线粒体累积，加剧神经元死亡。类似机制也见于糖尿病等代谢疾病，表现为线粒体生物合成与降解失衡，引发胰岛素抵抗（IR）。

药物干预：靶向线粒体的多面手

1. ?线粒体自噬激活剂：如尿石素A（urolithin A）通过上调PINK1表达增强自噬；
2. ?解偶联剂：二硝基苯酚（DNP）类化合物降低OXPHOS效率以减少ROS；
3. ?抗氧化剂：辅酶Q₁₀（CoQ₁₀）直接中和超氧自由基；
4. ?Aβ/tau调节剂：如β-分泌酶抑制剂（BACE1i）减少Aβ生成，GSK-3β抑制剂延缓tau磷酸化。

生活方式：不可忽视的协同力量

• ?饮食：MIND饮食（富含抗氧化剂的蔬果+鱼类）和生酮饮食（高脂低碳）可改善线粒体功能；
• ?运动：有氧运动促进线粒体生物发生（PGC-1α通路）；
• ?激素调控：胰岛素增敏剂（如二甲双胍）和瘦素（leptin）可间接增强线粒体健康。

未来展望：整合医学的曙光
AD与代谢疾病的共病机制提示，联合药物（如自噬激活剂+抗氧化剂）与生活方式干预（热量限制+抗阻训练）可能成为突破性策略。亟待开发精准靶向线粒体亚群（如突触线粒体）的新型疗法，以逆转神经退行性病变的代谢根源。