揭示可卡因戒断与消退机制：为防治成瘾开辟新径

成瘾相关的神经生物学改变在戒断期间会加剧并影响预防复发，现有治疗方法效果有限。研究人员以雄性大鼠为对象，开展可卡因自我给药实验，结合 RNA 测序研究伏隔核（NAc）在戒断和消退期间的转录特征。结果发现不同戒断和消退方式影响药物寻求行为及 NAc 转录组，为防治可卡因使用障碍（CUD）提供依据。

　　在当今社会，成瘾问题严重影响着人们的健康和生活。药物成瘾不仅会改变大脑的神经生物学特性，还常常导致复吸，使得治疗难度大增。其中，可卡因使用障碍（CUD）就是一个典型例子，在可卡因成瘾过程中，大脑的奖赏区域如伏隔核（NAc）会发生与戒断相关的变化。虽然人们知道 NAc 的全基因组转录变化与成瘾的特定阶段有关，但在戒断和消退过程中，这些变化在不同环境和 NAc 亚区域的具体情况，却一直未被深入研究。而且现有的基于消退的治疗方法和辅助药物，由于对相关分子机制缺乏了解，治疗效果并不理想。在这样的背景下，来自美国西奈山伊坎医学院纳什家族神经科学系和弗里德曼脑研究所等机构的研究人员，开展了一项意义重大的研究，相关成果发表在《Nature Communications》上。

为了探究不同戒断和消退方式下的转录变化，研究人员采用了一系列关键技术方法。他们首先对雄性 Long-Evans 大鼠进行实验，让大鼠进行可卡因自我给药（SA），并通过 jugular vein catheterization（JVC）技术为大鼠植入导管用于药物注射 。之后，研究人员运用 RNA 测序（RNA-seq）技术，对 NAc 的核心区（NAc-core）和壳区（NAc-shell）进行转录组分析。同时，借助生物信息学分析方法，研究基因表达模式、生物功能以及潜在的上游调控因子等。

研究结果主要体现在以下几个方面：

• 行为学研究：研究人员让大鼠先进行可卡因 SA 训练，之后将其分为三组，分别进行不同的处理：放回先前药物环境（Ctx）、置于家笼（HC）、进行完全消退训练（Ext） 。通过对比训练前后大鼠的药物寻求行为发现，重复暴露于药物环境（Ctx）会增加药物寻求行为，而完全消退训练（Ext）则能减少这种行为，家笼戒断（HC）时大鼠的药物寻求行为也有所增加，且 Ctx 和 HC 组之间无显著差异，但都与 Ext 组差异显著 。进一步分析发现，Ctx 组中表现出药物寻求行为增加的大鼠比例更高，这表明重复的环境暴露可能会加剧戒断相关反应，而不是促进环境消退来缓解这些反应。
• 转录组分析：对 NAc-core 和 NAc-shell 进行 RNA-seq 分析后发现，Ctx 条件引发的基因表达变化比 HC 或 Ext 条件更多，且这种变化主要体现在 NAc-core 中 。不同条件下，NAc-core 和 NAc-shell 的差异表达基因（DEGs）数量和方向不同，例如 Ctx 和 HC 组的 NAc-core 中上调的 DEGs 较多，而 Ext 组中下调的 DEGs 较多 。同时，通过对 DEGs 进行细胞类型和生物类型分类，发现不同戒断和消退条件下，各细胞类型的富集情况不同 。此外，通过基因组范围的比较分析，发现不同戒断和消退条件下的转录模式存在差异，如 Ctx 与 HC、Ext 的转录模式不一致，而 HC 和 Ext 则有一些相似的转录模式 。
• 功能和调控分析：利用基因本体（GO）分析、上游调控因子分析（IPA）和基序富集分析等方法，研究人员对相关基因的生物学功能、潜在的上游调控因子和转录因子进行了预测 。结果显示，不同条件下 NAc-core 和 NAc-shell 的生物学功能不同，且预测的上游调控因子和转录因子也存在差异 。例如，Ctx 条件下，NAc-core 的生长因子和细胞外基质相关功能显著，同时涉及一些与成瘾相关的上游调控因子；而 Ext 条件下，NAc-shell 的细胞外基质相关功能突出，且一些因子的调控状态与 Ctx 不同 。
• 基因共表达网络分析：运用 MEGENA 和 ARACNE 等算法对基因共表达网络进行分析，发现不同戒断和消退条件下，NAc-core 和 NAc-shell 的基因共表达模块存在差异 。Ctx 与 HC、Ext 相比，模块重叠较少；而 HC 和 Ext 之间则有一些重叠的基因模块 。同时，还确定了一些在不同条件下起关键作用的 hub 基因，这些基因与 RNA 加工、细胞信号传导和代谢等过程相关 。
• 与人类 CUD 的比较：研究人员将大鼠的转录组数据与人类 CUD 患者的转录组数据进行比较，发现大鼠 Ctx 戒断条件下的转录模式与人类 CUD 更为相似，存在一些共享的差异表达基因和上游调控因子 。这表明 Ctx 戒断模型在模拟人类 CUD 的关键方面可能具有更强的有效性，而 HC 戒断和消退训练的转录模式与人类 CUD 存在差异，这种差异可能反映了 CUD 患者死亡时所处的特定成瘾阶段 。

综合研究结论和讨论部分，该研究通过对大鼠可卡因戒断和消退过程的深入研究，揭示了不同戒断和消退方式下的行为和转录模式，为理解成瘾的神经生物学机制提供了重要依据 。研究发现的基因表达变化和潜在调控机制，有助于确定新的治疗靶点，为开发更有效的成瘾治疗策略提供了方向 。此外，研究还强调了未来研究应进一步明确细胞特异性的调控机制，并将研究扩展到其他脑奖赏区域，以更全面地了解成瘾的机制和治疗方法 。这项研究为成瘾领域的研究和治疗带来了新的思路和希望，具有重要的科学意义和临床应用价值。