上海交大魏红江团队发文开发亚体素定量MRI揭示癫痫铁病理

　　

研究背景

癫痫是常见和重要的神经系统疾病之一，其特征是由于神经元活动异常导致的反复发作且无诱因的异常放电。癫痫的病因非常复杂，但大量证据表明，铁元素通过直接或间接方式对不同病因的癫痫发作起到重要作用。失调的铁代谢与氧化应激紧密相关，这种氧化应激加剧了中枢神经系统细胞的功能障碍和损伤，导致铁过载和铁死亡。铁过载还促进了脂质过氧化，损害蛋白质功能，这可导致皮层和皮层下结构之间的铁重新分布。此外，通过减少铁积累、改变铁蛋白和减轻氧化损伤，可以在药理学上缓解由铁介导的癫痫。因此，精确量化铁含量是诊断、监测和个性化治疗癫痫的一个有价值的目标。鉴于铁在癫痫中的关键作用，开发一种具有特异性和非侵入性的在体铁成像技术尤为重要。然而，传统的铁成像技术如磁敏感加权成像、R2*弛豫率，以及定量磁化率成像技术等在临床铁检测方面表现出低的灵敏度和特异性。

为了解决上述技术瓶颈，上海交通大学生物医学工程学院/磁共振诊疗高端技术国家工程研究中心的魏红江团队开发了超分辨亚体素定量磁化率成像技术，可以超越磁共振成像分辨率极限精准解析体素内多成分，实现精准定量。与上海交通大学医学院附属瑞金医院脑病中心徐纪文教授团队合作，在癫痫研究中首次实现了铁病理特异的临床在体定量成像。这项进展不仅实现了对铁特异性病灶的精准诊断，还揭示了异常的病理铁沉积与中枢神经系统细胞，特别是星形胶质细胞之间的广泛关联，为癫痫疾病的诊断、监测和个性化治疗提供了新的影像学工具。该研究成果以“Paramagnetic susceptibility measured by magnetic resonance imaging as an in vivo biomarker for iron pathology in epilepsy”为题发表于Science Advances（影响因子11.7）期刊上。论文的第一作者是博士研究生李政皓和主治医师刘强强，通讯作者为魏红江教授和徐纪文教授。此外，本研究还得到了来自上海交通大学生物医学工程学院的李力团队和汤耀辉团队、上海交通大学医学院松江研究院陈张朋团队以及上海交通大学分析测试中心的协作支持。

主要研究成果

研究团队通过对脑组织中铁元素的信号进行建模，开发新型亚体素定量成像技术（subvoxel Quantitative Susceptibility Mapping）分离了体素内部脑组织中的顺磁性和反磁性物质效应，实现了以铁主导的顺磁性磁化率成像技术。在癫痫患者术前临床影像实验中，该技术与当前临床用于诊断癫痫病灶的金标准¹⁸F-FDG-PET低代谢指标相比，展现了良好的一致性，并提供了超分辨率的病灶定位。此外，通过术后对离体癫痫病灶样本进行超高分辨率顺磁性磁化率影像重建、病理组织染色以及质谱分析（LA-ICP-TOF-MS），发现癫痫患者体内顺磁性磁化率值与铁含量之间存在显著相关性（R=0.6, P<0.001）。在所招募的癫痫患者队列中，35.9%（共156例中的56例）显示出铁过载现象，而5.8%（即156例中的9例）则表现出缺铁状况。这些结果表明，顺磁性磁化率成像有望成为表征与铁相关的癫痫患者的生物标志物。

图1. 亚体素定量磁共振成像获得的顺磁性磁化率影像能够准确揭示和量化在体病灶区中铁沉积的异质性。顺磁性磁化率影像与FDG-PET在不同皮层深度共同识别出病灶区。顺磁性磁化率影像显示，这些病灶区存在广泛的铁沉积，并伴有脱髓鞘现象。线性回归分析表明顺磁性磁化率值与铁元素含量之间存在显著的相关性。

研究团队对多种不同癫痫亚型（包括FCD I、FCD IIa、FCD IIb和神经上皮肿瘤）的离体组织进行了顺磁性磁化率影像重建及铁质谱分析，并针对每种亚型样本的病灶区及其周边组织绘制了深度曲线图。结果显示，不同亚型癫痫中铁沉积的模式存在显著差异：FCD I型癫痫中，铁沉积仅限于浅表白质区域；FCD IIa型癫痫中，铁沉积主要出现在浅表白质以及更深的白质区；FCD IIb型癫痫中铁沉积则集中在皮层到浅表白质区域；而在由神经上皮肿瘤引发的癫痫中，铁沉积广泛分布在整个病灶区。这些发现表明，不同类型的癫痫具有独特的铁分布模式，且异常的铁分布破坏了原有的皮层层状结构，暗示病灶区内细胞类型的改变。这为进一步理解癫痫的病理机制提供了新的视角。

图2.顺磁性磁化率和铁元素深度曲线揭示了铁超载癫痫病灶皮质层状结构的破坏。

在铁沉积溯源分析实验中，研究团队采用细胞-铁共染色技术来观察铁与星形胶质细胞、小胶质细胞及神经元的共定位情况。实验结果显示，铁沉积确实与中枢神经系统细胞存在共定位现象，尤其是与星形胶质细胞的共定位最为显著，表明过量沉积的铁主要集中在这些中枢神经系统细胞内。具体而言，在所研究的样本中，癫痫灶神经细胞中的铁含量显著高于周围组织，并且观察到星形胶质细胞数量增加了339%，小胶质细胞数量增加了196%。此外，还发现了星形胶质细胞形态异常（表现为较短的分支突起）和萎缩的神经元。这些发现强调了中枢神经系统细胞在癫痫中铁过量积累及其代谢过程中的关键作用，证实了它们对铁过载现象的贡献，并表明这种变化可以通过活体顺磁性磁化率影像技术捕捉到。这一成果为理解癫痫的病理机制提供了新的思路，并为癫痫的精准诊策略提供了新希望。

图3. 癫痫病灶组织中的铁沉积被隔离在收缩的星形胶质细胞、小胶质细胞和神经元中。星形胶质细胞和小胶质细胞在铁沉积组织大量增生。

未来展望

该研究证实了基于亚体素定量成像（subvoxel QSM）中顺磁性磁化率作为一种脑铁影像标志物，能够实现对癫痫中铁病理学的在体定量成像。对于癫痫患者来说，顺磁性磁化率成像的临床应用基于常规的梯度回波序列，无需额外的成本或时间投入。这种成像技术不仅能够补充传统的结构MRI，用于检测疑似癫痫区域的形态学变化和铁相关的异常，还具有广泛的适用性，可以在各种磁共振扫描仪上实施。此外，用于铁定量的相同原理可能潜在地应用于其他与铁代谢异常相关的神经退行性疾病，如多系统萎缩、阿尔茨海默病、帕金森病和多发性硬化症等。这为扩展该技术在神经科学领域的应用提供了可能性，并为这些疾病的诊断和治疗开辟了新的途径。

课题组介绍：

上海交通大学生物医学工程学院/磁共振国家工程中心魏红江团队长期致力于定量磁共振成像技术。提出了3D亚体素定量成像技术，突破了磁共振成像的物理分辨率限制，实现了体素内多成分的精准同步定量成像和解析，以此扫描完成T1mapping、T2mapping、T1w、T2w、T2*、QSM、QSM+、QSM-等多模态同步成像，在脑科学和脑疾病研究中极具应用价值，有助于实现脑疾病的精准诊疗。

论文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.ads8149

作者：

魏红江

供稿单位：

生物医学工程学院