巴西队列中血浆生物标志物对痴呆诊断和预测的性能：迈向本土验证的关键一步

《Nature Communications》：Performance of plasma biomarkers for diagnosis and prediction of dementia in a Brazilian cohort

为解决巴西缺乏痴呆血浆生物标志物（BBMs）本土验证的问题，研究人员开展相关研究，发现血浆 pTau217 等表现优异，助力巴西痴呆诊断。

　　

巴西队列中血浆生物标志物对痴呆诊断和预测的研究解读

在全球老龄化的大背景下，痴呆已成为一个严重的公共健康问题。随着人们预期寿命的延长和死亡率的下降，预计到 2050 年，70% 的痴呆患者将生活在低收入和中等收入国家（LMICs）。巴西作为一个拥有 2.03 亿人口的中等收入国家，近年来老年人口增长迅速，65 岁及以上人口在 2010 年至 2022 年间增加了 57%。与此同时，阿尔茨海默病（AD）作为痴呆的主要病因，其生物学定义的研究不断推进，血液生物标志物（BBMs）在 AD 检测方面展现出快速、安全和经济的优势，不仅能辅助区分 AD 与其他类型的痴呆，在淀粉样蛋白靶向抗体等疾病修饰疗法逐渐普及的未来，其临床意义将愈发凸显。

然而，在巴西，正电子发射断层扫描（PET）和脑脊液（CSF）检测的应用有限，这导致痴呆的误诊和漏诊率较高，近期 ELSI - 巴西研究显示，约 77% 的痴呆成年人未被诊断。更为关键的是，尽管发达国家在 BBMs 研究方面进展迅速，但巴西缺乏对 BBMs 在本国人群中性能的本土评估和验证。为了解决这些问题，来自巴西里约热内卢 D’Or 研究与教育研究所（IDOR）等机构的研究人员开展了一项纵向队列研究，相关成果发表在《Nature Communications》上。

研究人员为开展此项研究，采用了以下关键技术方法：从 IDOR 记忆诊所招募了 261 名参与者，最终纳入 145 名符合条件的巴西本土志愿者，这些志愿者年龄至少 60 岁，临床诊断涵盖认知未受损（CU）、遗忘型轻度认知障碍（aMCI）、AD、路易体痴呆（LBD）和血管性痴呆（VaD）。采集参与者的血液样本获取血浆，同时对部分参与者采集脑脊液样本。利用 SIMOA HD - X 平台检测血浆中的 Tau、Aβ₄₀、Aβ₄₂、神经丝轻链（NfL）、胶质纤维酸性蛋白（GFAP）、磷酸化 Tau231（pTau231）、磷酸化 Tau181（pTau181）和磷酸化 Tau217（pTau217）等生物标志物水平；脑脊液中的部分生物标志物采用 ELISA 试剂盒检测，部分在 SIMOA HD - X 平台检测。通过这些检测数据，结合临床诊断和神经心理学评估，对血浆生物标志物的诊断性能进行分析。

研究结果如下：

1. 样本特征与生物标志物水平差异：145 名参与者在年龄、教育程度等方面存在一定差异，多数患有高血压，糖尿病和血脂异常也较为常见。与 CU 对照组相比，AD 和 LBD 组血浆 NfL 显著升高，AD 组血浆 GFAP 升高；临床诊断为 AD 的参与者，血浆 pTau181 和 pTau217 水平显著高于 CU、aMCI 等组，LBD 组 pTau181 和 pTau217 也高于 CU 组，且 aMCI 组 pTau217 高于 CU 组。在有脑脊液生物标志物数据的亚组分析中，也发现了类似的差异趋势。
2. 生物标志物比值分析：血浆 Aβ₄₂/Aβ₄₀比值在各临床诊断组中无显著变化；而血浆 pTau181/Aβ₄₂和 pTau217/Aβ₄₂比值在 AD 和 LBD 组与 CU 组比较时显著升高，且在脑脊液生物标志物阳性的认知障碍（CI）组与阴性组比较时也显著升高，其中 pTau217/Aβ₄₂比值的变化倍数更大。
3. 预测诊断转换能力：通过对 36 名有随访数据的参与者分析，发现基线血浆 pTau181 和 pTau217 水平在诊断转换的参与者中显著升高，尤其是 aMCI 参与者转换为痴呆时，pTau181 升高明显，即使在严格按照随访计划的亚组分析中结果依然相似，而血浆 NfL 和 GFAP 在预测诊断转换方面无显著差异。
4. 诊断性能评估：通过受试者工作特征（ROC）曲线分析，pTau217/Aβ₄₂比值在区分脑脊液生物标志物阴性和阳性受试者方面表现最佳（AUC = 0.98，95% CI：[0.94 - 1.00]），pTau217 单独使用时也表现出色（AUC = 0.94，95% CI：[0.88 - 1.00]）。在区分不同认知状态和痴呆类型时，pTau217 和 pTau217/Aβ₄₂比值也有较高的 AUC 值，而血浆 tTau 和 Aβ₄₂/Aβ₄₀比值表现较差。
5. 相关性分析：基线时，简易精神状态检查表（MMSE）评分与血浆 NfL、GFAP、pTau181 和 pTau217 水平显著相关，但在有纵向 MMSE 数据的参与者中，血浆生物标志物与随访时的 ΔMMSE 评分无显著相关性。肾功能指标（血清肌酐、eGFR）和 HbA1c 与这些血浆生物标志物也无显著相关性，性别对血浆生物标志物水平无显著影响。此外，血浆 GFAP 与 pTau181 或 pTau217 同时升高的参与者，MMSE 评分更低。

研究结论和讨论部分指出，该研究首次在巴西队列中验证了血浆生物标志物的性能，血浆 pTau217 无论是单独使用还是与 Aβ₄₂形成比值，都展现出在诊断 AD 和确定淀粉样蛋白状态方面的潜力，有望替代脑脊液分析。pTau181 在区分 AD 与其他类型痴呆时表现较好，可辅助临床鉴别诊断。虽然 pTau/Aβ₄₂比值在部分诊断场景中表现更优，但目前研究使用的 Aβ₄₂检测方法可能影响其诊断性能，未来更好的 Aβ₄₂检测方法或许能进一步提升 pTau/Aβ₄₂比值的诊断能力。GFAP 也是追踪 AD 病理的有效生物标志物，且血浆 GFAP 与 pTau181 或 pTau217 同时升高与更差的认知表现相关。然而，该研究也存在局限性，如缺乏 PET 对淀粉样蛋白状态的确认，参与者组间存在年龄、教育程度等差异，以及共病负担较重等，但这些因素对血浆生物标志物诊断性能的影响在本研究中未显示出临床相关性。总体而言，该研究为巴西和拉丁美洲地区痴呆血浆生物标志物的本土验证和应用提供了重要依据，有助于改善痴呆的诊断和管理。