肥胖研究新突破：FRS3 基因变异影响 BMI，为肥胖治疗带来新希望

《Nature Communications》：Missense variants in FRS3 affect body mass index in populations of diverse ancestries

为探索影响 BMI 的序列变异，研究人员对 13 项全基因组关联研究进行多祖先元分析，发现多个与 BMI 相关的变异，为肥胖治疗提供潜在靶点。

　　肥胖，这个全球范围内日益严峻的健康问题，如同一场无声的流行病，正逐渐侵蚀着人们的健康和生活质量。它不仅与多种慢性疾病如 2 型糖尿病（T2D）、心血管疾病等紧密相连，还对个人的生活产生诸多负面影响。尽管我们知道肥胖的发生是环境、文化和社会经济因素相互作用的结果，但遗传因素在其中的作用也不容小觑。

此前的全基因组关联研究（GWASs）虽然发现了超过 1100 个与体重指数（BMI）相关的序列变异，但大多是常见的、非编码变异，且效应较小。同时，许多 GWASs 存在样本代表性不足的问题，大多研究主要纳入欧洲血统的个体，其他血统的样本量相对较小，这使得识别致病变异变得困难。近期的全外显子测序（WES）研究虽然提供了一些对肥胖生物学的重要见解，但仍未完全揭示肥胖的潜在病理生理机制。

为了更深入地了解肥胖的遗传机制，寻找对 BMI 有较大影响的序列变异，来自 deCODE genetics/Amgen Inc. 等机构的研究人员开展了一项多祖先元分析研究。该研究成果发表在《Nature Communications》上。

研究人员利用来自 13 个研究人群、共 2,005,180 名个体的数据，这些个体涵盖了欧洲、亚洲和非洲等不同血统。他们重点关注对 BMI 绝对效应大于 0.20 标准差（SD）（相当于 1 kg/m2）的序列变异。研究主要采用了以下关键技术方法：

• 数据收集：收集多个研究的个体层面基因型和人体测量数据，部分研究使用公开可用的汇总统计数据。
• 基因分析：对不同数据集进行基因关联测试，采用线性混合模型和逻辑回归等方法，并进行元分析。
• 变异检测：通过全基因组测序（WGS）和芯片基因分型等技术检测序列变异，并进行质量控制和注释。

研究结果如下：

• 与 BMI 相关的变异：研究测试了 189,440,750 个序列变异与 BMI 的关联，发现四个位于三个基因座的变异与 BMI 的关联效应大于 1 kg/m2，且这些变异对 BMI 的影响是通过体重而非身高介导的。
• MC4R 基因座的关联：在 MC4R 基因座发现一个罕见的终止获得变异 p.Tyr35Ter 和一个 3’非翻译区（3’ UTR）变异 rs948848696-A，它们与 BMI 增加相关，且该 3’ UTR 变异与一个大的 262,760 碱基对缺失高度连锁不平衡，该缺失可能通过下调 MC4R 影响 BMI12。
• TMEM18 基因座的关联：染色体 2p25 上的一个基因间变异 rs539478649-C 与较低的 BMI 相关，但在调整其他更显著的变异后，其关联不再显著。
• FRS3 基因的 missense 变异关联：在 FRS3 基因上发现了多个 missense 变异与 BMI 相关。其中，p.Glu115Lys 变异仅在芬兰人群中发现，与较低的 BMI 相关；p.Pro137Arg 变异在南亚和东亚人群中与较低 BMI 相关；p.Pro172Leu 变异在非洲血统人群中常见，也与较低 BMI 相关；p.Arg316Gln 变异与较高 BMI 相关，且在儿童时期也有影响3。
• FRS3 基因功能分析：通过 FRS3 功能缺失（LoF）负担分析，发现携带 LoF 变异与较高的 BMI 相关，这表明降低 BMI 的 FRS3 missense 变异可能通过功能获得而非功能缺失起作用。此外，研究还对 FRS3 missense 变异与其他相关表型进行了测试，发现它们与肥胖相关，但与 T2D 等其他表型的关联在调整多重测试后不显著45。

研究结论和讨论部分指出，FRS3 编码的细胞内衔接蛋白 FRS3 在神经元组织中高度表达，参与成纤维细胞生长因子（FGF）和神经营养因子信号通路，在能量平衡调节中发挥重要作用。研究发现的 FRS3 基因上的多个 missense 变异与 BMI 相关，表明 FRS3 是一个与 BMI 相关的基因，可能是 BDNF-TrkB 信号通路下游未被发现的调节食欲和能量代谢的关键环节。这一发现为肥胖的生物学基础提供了新的见解，也为肥胖治疗提供了潜在的靶点。虽然目前针对 BDNF-TrkB 信号通路的治疗存在挑战，但近期合成的一种能够诱导 Trk 信号的分子为靶向 FRS3 等下游蛋白提供了新的机会，未来需要进一步研究 FRS3 在肥胖病理生理中的具体作用，以确定其作为治疗靶点的有效性和安全性。