短链脂肪酸生物疗法：重塑肠道微生态，延缓 1 型糖尿病进展

《Nature Communications》：SCFA biotherapy delays diabetes in humanized gnotobiotic mice by remodeling mucosal homeostasis and metabolome

为探究短链脂肪酸（SCFA）生物疗法对 1 型糖尿病（T1D）的影响，研究人员开展相关研究，发现其可延缓 T1D 进展，意义重大。

　　

1 型糖尿病研究新突破：短链脂肪酸生物疗法的潜力探索

在健康领域，1 型糖尿病（T1D）一直是困扰医学界的难题。它是一种由 T 细胞驱动的自身免疫性疾病，发病机制颇为复杂。胰腺胰岛中产生胰岛素的 β 细胞遭到自身免疫系统的攻击，就像一支原本守护身体的军队突然倒戈，攻击起了自己人，导致胰岛素分泌不足，进而引发血糖失衡。T1D 通常在儿童时期被诊断出来，给患者的生活带来极大影响，严重威胁着他们的健康和生活质量。

近年来，越来越多的研究发现，肠道微生物群在 T1D 的发生发展过程中扮演着重要角色。肠道微生物群就像是肠道内的一个 “小社会”，各种微生物相互协作，维持着肠道的稳态，还参与调节人体的免疫系统。然而，T1D 患者的肠道微生物群却出现了异常，短链脂肪酸（SCFA）产生减少。SCFA 可是肠道内的 “明星分子”，它不仅能为肠道上皮细胞提供能量，还能像信使一样参与多种生理活动，比如调节免疫细胞功能、维持肠道屏障完整性等。

既然肠道微生物群和 SCFA 与 T1D 关系密切，那么能否通过干预肠道微生物群，增加 SCFA 的产生，来延缓 T1D 的进展呢？为了找到答案，来自澳大利亚、马来西亚、比利时等多个国家的研究机构的研究人员开展了一项深入研究。他们的研究成果发表在《Nature Communications》杂志上，为 T1D 的治疗带来了新的希望。

在这项研究中，研究人员主要运用了以下几种关键技术方法：

1. 粪便蛋白质组学：通过对粪便样本中蛋白质的分析，了解肠道屏障功能和免疫反应的变化。
2. 代谢组学：包括粪便和血浆代谢组学分析，全面研究代谢物的变化，揭示代谢途径的改变。
3. 粪便微生物群移植：将人类粪便微生物群移植到无菌小鼠体内，观察其对糖尿病进展的影响。
4. 多组学分析：整合微生物组、蛋白质组和代谢组等多组学数据，深入探究它们与 T1D 的关系。

研究结果如下：

1. 粪便人类蛋白质组重塑：研究人员对 21 名成年 T1D 患者进行了为期 6 周的 SCFA 生物疗法干预，收集了患者在干预前（第 0 周）、干预结束时（第 6 周）和随访时（第 12 周）的粪便样本。通过对粪便中可溶性蛋白质进行无靶向蛋白质组学分析，发现 SCFA 生物疗法可显著改变肠道屏障蛋白和先天免疫相关蛋白。基因本体（GO）通路富集分析显示，细胞氧化还原稳态、肌动蛋白丝通路和先天免疫过程等相关蛋白显著增加；京都基因与基因组百科全书（KEGG）通路分析表明，先天免疫通路、紧密连接通路和氨基酸代谢通路等也发生了显著变化。这些结果表明，SCFA 生物疗法可能激活了中性粒细胞介导的组织修复过程，增强了肠道屏障功能。
2. 肠道代谢物产生显著改变：利用无靶向代谢组学对粪便代谢物进行分析，研究人员发现 6 周时粪便代谢组与其他时间点明显不同。代谢途径分析显示，丙酸盐代谢、精氨酸生物合成、三羧酸（TCA）循环和嘌呤代谢等多条代谢通路显著富集。其中，琥珀酸和丁酸等代谢物的增加对丙酸盐代谢通路的富集起到了重要作用。此外，一些代谢物与血糖控制指标相关，如脱氧肌苷、脱氧尿苷等与糖化血红蛋白（HbA1c）呈负相关，与估计的 C 肽呈正相关。这表明 SCFA 生物疗法可通过调节肠道代谢物水平，影响血糖控制。
3. 血浆代谢组学揭示系统代谢效应：对血浆代谢物进行分析发现，随访时血浆代谢物受到的影响最大。探索性富集分析表明，色氨酸代谢和苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸生物合成等通路受到显著影响。这说明 SCFA 生物疗法不仅影响肠道代谢，还对全身代谢产生了持续影响。
4. 人源化小鼠模型中 SCFA 生物疗法修饰的微生物群的疾病修饰作用：研究人员根据患者粪便 SCFA 浓度的变化，将参与者分为 “响应者” 和 “非响应者”。然后，将响应者和非响应者的粪便微生物群移植到无菌 NOD 小鼠体内。结果发现，移植了响应者粪便微生物群的小鼠，粪便丁酸水平显著升高，糖尿病进展明显延迟，胰岛中单核细胞浸润减少，胰岛素含量增加。此外，响应者小鼠的脾脏和胰腺淋巴结中 Foxp3⁺CD8⁺调节性 T 细胞增多。这表明 SCFA 生物疗法修饰的微生物群可在小鼠体内发挥保护作用，延缓糖尿病进展。
5. 糖尿病保护小鼠的粪便代谢物聚类分析：对移植后小鼠的粪便代谢组进行分析发现，响应者小鼠和非响应者小鼠的粪便代谢物谱存在显著差异。响应者小鼠中嘌呤、嘧啶、精氨酸和谷氨酸代谢等通路显著富集，这些代谢物变化与人类试验中 SCFA 生物疗法后的代谢通路变化相似。这进一步证明了 SCFA 生物疗法通过调节代谢途径发挥糖尿病保护作用。
6. 响应者定植小鼠的黏膜 B 细胞基因网络减少：通过对响应者和非响应者定植小鼠的肠道组织进行转录组学分析，发现非响应者小鼠的回肠组织中 B 细胞激活和免疫球蛋白产生等相关基因显著富集，而响应者小鼠中色氨酸代谢相关基因下调。此外，响应者小鼠的回肠组织中 Ahr 配体活性增加，IgA 蛋白表达升高。这表明响应者定植小鼠的炎症性黏膜免疫反应降低，可能与糖尿病保护有关。
7. 多组学因子分析：利用多组学因子分析（MOFA）整合不同数据集，研究人员发现一些潜在因子与血糖控制指标、SCFA 水平和 Ahr 活性相关。例如，潜在因子 3 与所有粪便 SCFA 和估计的 C 肽呈正相关，潜在因子 4 与粪便和血浆丁酸以及 Ahr 活性呈正相关，与 HbA1c 和基础胰岛素呈负相关。这表明 SCFA、血浆色氨酸代谢物和粪便 Ahr 活性与 T1D 的血糖控制密切相关。

研究结论和讨论部分指出，这是首次证明 SCFA 生物疗法可重塑 T1D 患者的黏膜免疫和肠道屏障反应。SCFA 生物疗法通过激活精氨酸代谢、调节色氨酸代谢等多种代谢途径，增强了肠道屏障功能，调节了免疫反应，从而延缓了糖尿病进展。这些发现为 T1D 的治疗提供了新的思路和潜在靶点，表明通过调节肠道微生物群和代谢途径，有望开发出有效的 T1D 治疗策略。然而，该研究也存在一些局限性，如单臂开放标签设计、样本量较小等。未来还需要进一步开展大规模、多中心的临床试验，验证 SCFA 生物疗法的有效性和安全性。