利用大规模生物样本库电子健康记录助力心血管代谢疾病药物遗传学研究

《Nature Communications》：Leveraging large-scale biobank EHRs to enhance pharmacogenetics of cardiometabolic disease medications

为探究药物疗效的遗传基础，研究人员分析生物样本库电子健康记录（EHRs），发现多个遗传关联，对研究药物反应意义重大。

　　

药物遗传学研究的新突破：解锁心血管代谢疾病药物疗效的遗传密码

在现代医学的宏大版图中，精准医疗逐渐成为前沿热点。人们早已发现，不同个体对同一种药物的反应千差万别，有的疗效显著，有的却效果平平，甚至还可能出现不良反应。这背后的 “神秘推手”，很大程度上就是遗传因素。随着基因组学的蓬勃发展，全基因组关联研究（GWAS）在复杂性状和疾病领域成果斐然，可在药物遗传学（PGx）研究方面，却一直难以取得重大突破。

过往研究中，PGx 的 GWAS 样本量普遍较小，在 2016 - 2020 年发表的研究里，中位数样本量仅 1220 人，这使得确定药物疗效的遗传预测因子困难重重。尽管多个 PGx GWAS 联盟不断努力，也取得了一些成果，像发现了一些与他汀类药物降血脂、二甲双胍降糖化血红蛋白（HbA₁c）、抗高血压药物降压相关的基因位点，但这些发现远远不够全面。

此外，生物样本库与电子健康记录（EHRs）的结合，为药物遗传学研究带来了新契机。不过，此前的研究大多聚焦于已知药物基因与不良反应、药物剂量及处方行为的关联，或者孤立地分析药物使用的遗传学，却很少将纵向药物使用数据与疾病表型整合起来，去筛选药物疗效的遗传决定因素。

为了填补这些空白，来自瑞士洛桑大学（University of Lausanne）、瑞士生物信息学研究所（Swiss Institute of Bioinformatics）等机构的研究人员展开了深入研究。他们的成果发表在《Nature Communications》上，为心血管代谢疾病药物遗传学研究打开了新局面。

研究人员主要采用了以下关键技术方法：首先，从英国生物样本库（UK Biobank）和 “我们所有人” 研究计划（All of Us）中提取临床和药物处方数据，构建药物反应队列。接着，运用 GWAS 评估常见变异对药物反应的贡献，利用全外显子测序（WES）和全基因组测序（WGS）数据进行罕见变异负担测试。同时，计算多基因风险评分（PRS），评估其对药物反应的预测能力。

下面来看看具体的研究结果：

• 分析概述：研究人员从 UK Biobank 的初级护理记录中提取纵向处方和反应生物标志物数据，并结合评估访问的表型数据。针对他汀类药物 - 血脂、二甲双胍 - HbA₁c、抗高血压药物 - 收缩压（SBP）等多对药物 - 生物标志物组合，定义了绝对和对数相对生物标志物差异作为结果特征，并设置了严格和宽松两种过滤场景。
• 药物反应 GWAS：在 UK Biobank 中，经过心血管代谢药物治疗后，脂质、HbA₁c 和血压水平显著下降，高密度脂蛋白胆固醇（HDL - C）水平适度升高。在低密度脂蛋白胆固醇（LDL - C）对他汀类药物反应的 GWAS 中，发现 APOB、LDLR、SLC22A3/LPA 和 APOE 等基因位点影响生物标志物变化，这些基因在血清脂质水平调节中发挥重要作用，且此前已被证实与他汀类药物反应相关。在总胆固醇（TC）对他汀类药物反应的 GWAS 中，除上述基因外，还确定了 SLCO1B1 位点。而在 HDL - C 对他汀类药物反应、HbA₁c 对二甲双胍反应、心率（HR）/SBP 对 β - 阻滞剂反应以及 SBP 对抗高血压药物反应的 GWAS 中，未发现全基因组显著的位点。
• 过滤的影响：研究人员测试了多种提取药物反应表型的策略，发现严格和宽松过滤场景的主要区别在于基线和治疗后时期的延长、样本量的变化以及处方规律性的不同要求。宽松过滤策略下样本量增加，但严格过滤策略能更接近随机对照试验（RCT）设计。此外，平均多个基线和治疗后测量值可使 SLCO1B1 位点达到全基因组显著性。
• 复制分析：在 All of Us 研究计划中进行复制分析，发现部分在 UK Biobank 中确定的基因位点，如 APOE 和 LPA，在 Bonferroni 校正的复制阈值下得到验证。同时，研究还发现不同祖先群体中基因位点的等位基因频率存在差异，这影响了检测 PGx 信号所需的样本量。
• EHR 衍生的 PGx GWAS 恢复已知 PGx 位点：通过与文献对比，研究人员发现 EHR 衍生的 PGx 信号与队列研究结果基本一致，但基线调整可能导致与基线水平相关的变异出现假阳性关联。例如，在 LDL - C 对他汀类药物反应的研究中，部分基因位点在基线调整后出现偏差。
• 罕见变异的影响：研究人员利用测序数据进行罕见变异负担测试，发现 GIMAP5 基因影响二甲双胍对 HbA₁c 的绝对反应，CYP1A2 基因影响他汀类药物治疗后 HDL - C 的绝对降低，但这两个基因的关联在 All of Us 中未得到复制。
• 药物反应和纵向变化表型建模：研究人员提出一种纵向表型模型，发现调整生物标志物差异的基线水平会引入偏差，导致假阳性关联和对药物遗传学效应的高估。例如，APOE 基因的变异在调整基线后出现偏差，而 SLCO1B1 基因不受基线调整影响。
• 多基因风险评分作为药物反应的预测指标：研究发现高 PRS 与药物治疗后生物标志物的绝对降低增加相关，但相对降低减少。例如，高 LDL - C PRS 的个体在他汀类药物治疗后，LDL - C 绝对降低更多，但相对降低较少。同时，PRS 调整后的基线水平能更好地反映环境因素，整合 PRS 可提高对药物反应的预测准确性。

综合来看，研究人员通过整合生物样本库和 EHRs 数据，全面分析了常见和罕见变异对心血管代谢疾病药物疗效的影响。他们的研究表明，虽然遗传因素对药物反应的影响相对较低，但随着样本量的增加，可能会发现更多的遗传信号。此外，研究还强调了在药物遗传学研究中正确处理基线调整和选择合适分析模型的重要性。同时，研究也指出了当前研究的局限性，如数据可能存在个体在首次记录处方前已用药的情况、样本量受限、随访时间短、多药治疗考虑不全面、未关注临床事件、研究对象局限于欧洲血统个体以及依赖观察性数据等。未来的研究需要进一步克服这些问题，以更深入地揭示药物遗传学的奥秘，为精准医疗提供更坚实的理论基础。