《动态激活纳米疫苗模拟自然感染的多维免疫调节，为动物模型抵御多种异源病毒提供广泛保护

《Nature Communications》：Kinetically activating nanovaccine mimicking multidimensional immunomodulation of natural infection for broad protection against heterologous viruses in animal models

为解决人工疫苗保护能力弱于自然感染的问题，研究人员开展了开发新型疫苗 - 佐剂系统的研究。他们开发出动力学工程疫苗（KE-VAC），其能模拟自然感染，在多种动物模型实验中展现出优异效果，对防控传染病意义重大。

　　在全球公共卫生领域，疫苗一直是预防传染病的重要防线。然而，新冠疫情和高致病性禽流感的爆发，让人们深刻意识到现有疫苗存在的短板。人工疫苗虽然能提供一定的免疫保护，但与自然感染引发的免疫反应相比，其在长期保护、抵御病毒变异和激发 T 细胞反应等方面，仍有很大差距。例如，接种新冠疫苗的个体与自然感染康复者相比，免疫能力在多个方面存在显著差异。这促使科研人员思考，能否开发出一种新型疫苗，使其能像自然感染一样，激发强大而持久的免疫反应呢？

为了攻克这一难题，来自韩国成均馆大学、韩国基础科学研究院、忠南国立大学等机构的研究人员开展了深入研究。他们成功开发出一种动力学工程疫苗（KE-VAC），相关研究成果发表在《Nature Communications》上。该研究意义重大，KE-VAC 若能进一步优化和应用，有望为全球传染病防控提供更有效的手段，降低传染病对人类健康和社会经济的威胁。

在研究方法上，研究人员主要采用了以下关键技术：首先，通过动物实验，使用多种动物模型，包括小鼠、雪貂等，对 KE-VAC 的免疫效果进行评估；其次，运用细胞实验，如共培养 DCs、T 细胞和 B 细胞，筛选免疫刺激佐剂；此外，还利用多种检测技术，像 ELISA、ELISPOT、流式细胞术等，对免疫细胞和免疫分子进行检测分析 。

研究结果如下：

• KE-VAC 的设计与优化：通过设计掩蔽的 TLR7/8 激动剂（m-TLR7/8a）作为合成的病原体相关分子模式（PAMP） ，并结合 FDA 批准的明矾，构建了 KE-VAC。m-TLR7/8a 能在细胞内延迟激活，模拟病原体的潜伏增殖和逐渐刺激免疫系统的过程，延长抗原呈递，促进生发中心（GC）免疫反应和 T 细胞反应 。研究人员筛选不同的接种策略和佐剂，发现持续刺激抗原和佐剂能显著影响持久免疫反应，纳米脂质体（m-TLR7/8a）在诱导 TFH 和浆细胞分化等方面表现优异 。
• KE-VAC 的免疫效果评估：在小鼠模型中，KE-VAC 与传统明矾疫苗和 mRNA 疫苗相比，能显著增加 TFH 细胞、GC B 细胞、浆细胞和记忆 T 细胞的数量，诱导更高的中和抗体滴度，且在接种 49 天后仍能维持较高水平，展现出强大而持久的免疫反应。在对抗多种 SARS-CoV-2 变异株的实验中，接种 KE-VAC 的小鼠血清对野生型和多种变异株都有较高的中和滴度，在病毒攻击实验中，KE-VAC 组的小鼠存活率达到 100%，体重下降幅度小，肺部病毒清除迅速，细胞毒性 T 淋巴细胞（CTL）反应增强。针对流感病毒，研究人员将基于流感基质蛋白 2（M2）和血凝素（HA）茎部结构域（HA2）的融合抗原（sM2HA2）整合到 KE-VAC 平台。接种 KE-VAC（sM2HA2）的小鼠产生了更高水平的特异性 IgG，细胞介导的免疫反应更强，在感染多种致死性流感亚型后，存活率达到 100%，肺部病毒滴度低。而且，KE-VAC（sM2HA2）能诱导长期的免疫反应，接种 6 个月后仍能有效保护小鼠免受 H1N1 感染。在雪貂模型中，KE-VAC 用于严重发热伴血小板减少综合征病毒（SFTSV）疫苗的实验。结果显示，KE-VAC 能诱导雪貂产生强大的长期中和抗体活性和抗原特异性 T 细胞反应，在病毒攻击后，KE-VAC 组雪貂的病毒清除迅速，未检测到病毒 RNA，且体重、体温和血小板计数等指标稳定。

研究结论与讨论：KE-VAC 通过多维度的时空免疫调节，实现了长时间的抗原呈递和持续的免疫刺激，有效促进了 TFH、GC B 细胞和 T 细胞的分化，诱导了强大的生发中心和 T 细胞相关免疫反应，为动物提供了长期而广泛的保护。与传统疫苗和 mRNA 疫苗相比，KE-VAC 在动物模型中对 SARS-CoV-2、流感病毒和 SFTS 病毒展现出更优异的免疫效果，具有显著的优势。该研究为疫苗开发提供了新的思路和策略，KE-VAC 有望成为应对新兴传染病风险的有效疫苗平台。不过，目前研究主要在动物模型中进行，未来还需进一步开展临床试验，评估其在人体中的安全性和有效性。同时，如何将 KE-VAC 与黏膜疫苗结合，诱导局部免疫，也是未来研究的重要方向 。