男性游离睾酮与女性雌二醇：与黄斑孔风险的遗传学关联探秘

《Scientific Reports》：A two sample Mendelian randomized study of the association of sex hormones and behavioral and clinical risk factors with macular hole

为探究性激素等因素与黄斑孔（MH）风险的关系，研究人员开展双样本孟德尔随机化研究，发现男性 FT、女性 E2与 MH 风险相关，对老年视力保护意义重大。

　　

探秘黄斑孔与性激素的神秘关联：一项意义非凡的研究

在眼科疾病的世界里，黄斑孔（Macular Hole，MH）是一种不容忽视的病症，它就像眼睛里的 “小恶魔”，专门在视网膜的中央 —— 黄斑区捣乱，导致老年人视力下降，严重影响生活质量。MH 的发病和年龄、性别有着千丝万缕的联系，女性患 MH 的概率比男性高出 3.3 倍。以往的研究虽然发现了这种性别差异，但性别在 MH 发病机制中到底扮演着什么角色，一直是个未解之谜。而且，之前关于 MH 风险的研究大多是观察性的，容易受到各种混杂因素的干扰，就像戴着有色眼镜看东西，结果不一定靠谱。随机对照试验（Randomised Clinical Trials，RCTs）虽然是评估雌激素对 MH 风险影响的 “黄金标准”，但它耗时又费钱。于是，研究人员决定另辟蹊径，采用孟德尔随机化（Mendelian randomisation，MR）这种巧妙的方法，来深入探究性激素、行为和临床风险因素与 MH 之间的关系，这对于早期发现和预防老年人视力损害至关重要。

这项研究由天津医科大学眼科医院天津市视网膜功能与疾病重点实验室等机构的研究人员开展。他们通过研究发现，男性体内由基因预测的游离睾酮（Free Testosterone，FT）水平与 MH 风险增加显著相关；而女性体内由基因预测的雌二醇（Estradiol，E₂）水平则与 MH 风险降低显著相关。这一发现就像找到了一把解开 MH 发病机制谜团的钥匙，对预防和治疗 MH 有着重要的意义，相关成果发表在《Scientific Reports》上。

研究人员为了开展这项研究，主要运用了以下关键技术方法：首先，从公开的全基因组关联研究（Genome-Wide Association Study，GWAS）数据库中筛选符合条件的暴露和结局数据集，且研究对象限定为欧洲血统人群；接着，选择单核苷酸多态性（Single-Nucleotide Polymorphisms，SNPs）作为工具变量（Instrumental Variables，IVs），并基于 MR 的三个主要假设进行筛选；然后，利用 R 软件中的双样本 MR（Two-Sample MR）和 MR-PRESSO 等软件包进行统计分析，包括运用逆方差加权（Inverse-Variance Weighted，IVW）法等多种方法进行分析，还通过敏感性分析检测多效性、异常值等 。

下面来看看具体的研究结果：

1. 性激素与 MH 的双样本 MR 分析：研究发现，男性体内 FT 水平升高与 MH 风险增加密切相关（IVW 模型：优势比 [Odd Ratio，OR]=1.642；95% 置信区间 [Confidence Interval，CI] 为 1.162 - 2.322；P = 0.005），但女性的 FT 水平与 MH 风险并无关联。而女性体内 E₂水平与 MH 风险降低显著相关（IVW 模型：OR = 0.711；95% CI 为 0.517 - 0.978；P = 0.036），男性的 E₂水平与 MH 风险则无明显关系。另外，生物可利用睾酮（Bioavailable Testosterone，BT）和绝经与 MH 风险之间也未发现明显的因果关系。
2. 行为和临床风险因素与 MH 的双样本 MR 分析：研究人员还发现，吸烟行为、饮酒频率、2 型糖尿病（Type 2 Diabetes，T2D）、舒张压（Diastolic Blood Pressure，DBP）和收缩压（Systolic Blood Pressure，SBP）这些因素，与 MH 风险之间均不存在明显的因果关系。
3. 敏感性分析：在 MR-Egger 分析中，发现女性 FT 存在水平多效性，但 MR-PRESSO 测试未检测到。除了男性 BT 存在异质性外，其他暴露因素均无明显异质性。
4. 性激素与 MH 的多变量 MR 分析：多变量 MR 结果显示，女性的 E₂与 MH 形成风险相关（IVW 方法：OR = 0.66；95% CI 为 0.47 - 0.88；P = 0.011），与单变量结果一致，而男性的 FT、BT 或 E₂水平与 MH 风险无关联。

在讨论部分，研究人员深入探讨了这些结果背后的意义。女性 E₂对 MH 的保护作用与以往研究中雌激素的神经保护、抗氧化、调节眼部血流等功能相呼应。雌激素能保护视网膜细胞，调节眼部组织灌注，还能抑制视网膜色素上皮细胞介导的胶原凝胶收缩，绝经后雌激素水平下降，使得女性 MH 发病更为明显。而男性 FT 增加 MH 风险，可能与它对微血管功能的影响有关，虽然具体机制尚不清楚，但已有研究表明睾酮会损害微血管功能。

不过，这项研究也存在一些局限性。比如受现有 MH GWAS 数据库限制，无法获取含年龄和性别信息的病例和数据进行亚组分析；尽管敏感性分析未发现水平多效性，但可能存在垂直多效性；研究数据仅来源于欧洲人群，结果不一定适用于其他种族；而且对于 FT 和 E₂影响 MH 风险的潜在机制，还需要进一步研究。

总的来说，这项研究通过 MR 分析揭示了性激素与 MH 风险之间的关系，为理解 MH 的发病机制提供了重要的遗传学证据，提示临床医生在关注老年人眼底疾病时，要留意其激素水平的变化，以便早期发现和预防视力损害。虽然还有一些问题有待解决，但它为后续研究指明了方向，有望推动 MH 防治领域的进一步发展。