基于样本内相对表达排序预测晚期黑色素瘤抗 PD-1 免疫治疗反应：精准医疗新突破

《Scientific Reports》：Relative expression orderings based prediction of treatment response to Anti-PD-1 immunotherapy in advanced melanoma

为解决抗 PD-1 免疫疗法疗效预测难题，赣南医学院研究人员构建模型，其预测精准，助力个性化治疗。

　　

晚期黑色素瘤抗 PD-1 免疫治疗疗效预测的探索之旅

在肿瘤的世界里，黑色素瘤是一种极具侵袭性的 “狠角色”，常常在皮肤、口腔、肠道和眼睛等部位兴风作浪。而抗程序性死亡蛋白 1（Programmed cell death protein 1，PD-1）免疫疗法，就像是一把对抗黑色素瘤的 “利剑”，为晚期患者带来了新希望。不过，这把 “剑” 在不同患者身上的效果却大相径庭，有的患者能从中获益，肿瘤明显缩小；但有的患者却对其毫无反应，病情依旧进展。这背后的原因就在于，肿瘤和患者存在着显著的异质性，而且目前缺乏可靠的生物标志物来精准预测治疗效果。

为了攻克这一难题，赣南医学院的研究人员勇挑重担，踏上了探索之旅。他们开展了一项旨在通过分析基因表达数据，寻找预测抗 PD-1 免疫疗法疗效的生物标志物，并构建预测模型的研究。最终，他们成功构建出由 15 个基因对组成的预测模型，该模型在多个独立数据集上展现出了卓越的预测能力，为晚期黑色素瘤患者的个性化治疗提供了重要依据。这项研究成果发表在《Scientific Reports》上，犹如一颗璀璨的星星，为该领域的研究照亮了方向。

研究人员为开展此项研究，用到了多个关键技术方法。他们从基因表达综合数据库（GEO）和癌症基因组图谱（TCGA）数据库收集了四个黑色素瘤数据集，为研究提供了丰富的数据资源。在数据处理上，采用了全面的预处理方法，如去除低表达基因、估算缺失值、排除健康样本和非蛋白质编码基因等，以确保数据的可靠性。运用机器学习算法，通过一系列复杂的步骤，包括确定候选预测基因对、构建预测模型，再利用多个数据集对模型进行验证，并开展生存分析、免疫浸润评估等研究。

接下来看看具体的研究结果：

1. 构建 15 对基因模型：研究人员分析了 GSE91061 中预处理的黑色素瘤样本，先确定了 83,634,592 个稳定基因对，其中 453,714 个基因对在有反应（完全缓解（CR）或部分缓解（PR））的样本中出现显著的相对表达排序（Relative expression orderings，REOs）反转。进一步筛选得到 320 个候选预测基因对，最终构建出由 15 个基因对组成的预测模型。该模型在训练集 GSE91061_pre 中的预测准确率达到 100%，在验证集 GSE91061_on 中为 89.47%，在另外两个验证集 GSE115821_pre 和 GSE115821_on 中均为 100%，显示出了强大的预测能力。
2. 模型在无治疗反应信息患者中的验证：对于缺乏治疗反应数据的黑色素瘤患者，研究人员分析了 TCGA-SKCM 和 GSE22153 数据集。生存分析表明，15 对基因模型是黑色素瘤抗 PD-1 免疫疗法反应的独立预后因素，非反应者的生存率明显更差。在免疫浸润方面，反应者组的 T 细胞、B 细胞、巨噬细胞等多种免疫细胞浸润水平更高。对免疫检查点相关基因表达的研究发现，多个免疫检查点基因在反应者组的表达显著高于非反应者组。
3. 与已建立模型的比较：研究人员将 15 对基因模型与 Wang 等人的随机森林模型和 Jiang 等人的 TIDE 模型进行比较。在 TCGA-SKCM 数据集上，15 对基因模型在区分反应者和非反应者的生存差异方面，表现优于另外两个模型，更能准确地预测患者的生存情况。

在研究结论和讨论部分，研究人员构建的 15 对基因模型在预测晚期黑色素瘤患者对抗 PD-1 免疫疗法的反应方面展现出了巨大的潜力。不过，研究也存在一定的局限性，比如训练样本量有限，可能导致过拟合；数据存在选择、技术和报告等方面的偏差。尽管如此，该模型为黑色素瘤的个性化治疗提供了新的思路和方法。未来，需要更大规模的多中心研究来进一步验证模型的有效性，并且探索其在其他免疫疗法或癌症类型中的适用性。这项研究意义重大，它不仅有助于医生提前判断患者对治疗的反应，避免对无反应患者进行不必要的治疗，减少治疗副作用和医疗成本，还为黑色素瘤免疫治疗的发展注入了新的活力，推动着精准医疗在该领域不断向前迈进。