几何方法揭秘 tau 蛋白异常折叠与聚集位点，为神经退行性疾病研究开辟新径

《Scientific Reports》：Geometry based prediction of tau protein sites and motifs associated with misfolding and aggregation

为探究 tau 蛋白异常折叠和聚集机制，研究人员运用拓扑和几何方法分析 tau 蛋白结构，发现相关位点和能量变化，为疾病治疗提供方向。

　　

几何方法在 tau 蛋白相关神经退行性疾病研究中的重大突破

在全球范围内，神经退行性疾病正成为日益严重的健康问题，它如同隐匿在暗处的 “杀手”，悄无声息地影响着数百万人的生活。这类疾病常伴随着大脑皮层中神经原纤维病变的出现，而 tau 蛋白的异常折叠和聚集在其中扮演着关键角色。以阿尔茨海默病（AD）为例，患者的大脑中会出现大量由 tau 蛋白形成的神经纤维缠结，这些缠结会破坏神经元之间的正常连接，导致认知能力下降、记忆力减退等症状。目前，尽管对 tau 蛋白的研究已经取得了一些进展，但对于其异常折叠和聚集的具体机制，科学界仍未完全明晰。这就好比在黑暗中摸索，虽然看到了一丝曙光，但前方的道路依旧充满未知。在这样的背景下，为了深入了解 tau 蛋白异常折叠和聚集的奥秘，来自美国田纳西大学查塔努加分校、日本广岛大学、美国加州大学圣巴巴拉分校和美国亚利桑那州立大学的研究人员展开了一项极具意义的研究。他们的研究成果发表在《Scientific Reports》上，为该领域带来了新的曙光。研究人员在此次研究中主要运用了拓扑学和几何学方法。他们从蛋白质数据库（PDB）中获取 tau 蛋白的结构数据，将蛋白质的连续 α - 碳原子（CA 原子）近似表示为蛋白质骨架，构建出 tau 蛋白的模型。通过计算 Writhe（一种衡量曲线自身缠绕程度的指标）和引入局部拓扑自由能量（LTE）等参数，对 tau 蛋白的局部结构复杂性进行量化和比较。同时，为了分析蛋白质更全局的拓扑信息，还定义了重复拓扑自由能量（RTE）和肽拓扑自由能量（PTE）。

1. 最大归一化绝对 Writhe 片段分析

研究人员扫描了每种 tau 病变细丝，计算每个片段的归一化绝对 Writhe，以确定最大归一化绝对 Writhe（Wrmax?）片段的位置。结果发现，Wrmax?片段常位于 PGGG 基序附近。而且，不同类型的 tau 病变（3R + 4R、3R 和 4R）中，Wrmax?片段所关联的 PGGG 基序存在差异。例如，4R tau 病变的Wrmax?片段多在第 2 个 PGGG 基序附近，3R + 4R tau 病变的则多在第 3 个 PGGG 基序附近。这表明，PGGG 基序在 tau 蛋白的结构和功能中起着重要作用，其与Wrmax?片段的关联可能影响着 tau 蛋白的折叠和聚集过程。

2. 局部拓扑自由能量分析

通过 LTE 分析 tau 病变细丝的局部构象，研究发现进行性核上性麻痹（PSP）和球状胶质 tau 病变（GGT）在 302 - 305 位残基附近具有较高的 LTE 值，该区域位于 jR2R3 肽内，靠近 301 位点（与聚集相关的实验位点）。此外，3R + 4R tau 病变的总 LTE 值低于 4R tau 病变，说明其局部构象更稳定；在 4R tau 病变中，四层 tau 病变的总 LTE 值低于三层 tau 病变，意味着四层结构更稳定。这一系列结果揭示了不同 tau 病变在局部构象稳定性上的差异，为理解 tau 蛋白的聚集机制提供了重要线索。

3. 结合位点与高 LTE 关系研究

研究人员发现 tau 蛋白与 F - 肌动蛋白结合时，在 276 - 280（螺旋）、284 - 287 和 302 - 305 位残基存在高 LTE 片段，其中螺旋高 LTE 片段是 PHF6^*基序的一部分，也是 F - 肌动蛋白的结合位点之一。对于与微管（MTs）结合的 tau 蛋白，虽然没有高 LTE 值，但在 296 - 299 位残基有最大 LTE 构象，紧邻与 MTs 结合的区域。进一步对已知 tau 抗体的研究表明，抗体中高 LTE 片段的残基作为结合位点的概率更高。这表明高 LTE 值可能与结合位点相关，为预测结合位点提供了新的思路。

4. 全局拓扑自由能量分析

通过计算 RTE 和 PTE 来分析蛋白质的全局拓扑信息，研究发现 tau 蛋白与 MTs 结合时，R2 重复序列的 RTE 低于 4R tau 病变，说明结合态的 R2 重复序列构象在拓扑上更稳定。在 jR2R3 肽的研究中，PSP 和 GGT 的 PTE 较低，意味着其 19 个残基的构象更稳定，且 4R tau 病变的 jR2R3 肽的平均 PTE 小于 3R tau 病变，这与实验中 jR2R3 肽更倾向于形成 4R tau 病变原纤维的结果相符。这表明全局拓扑自由能量与蛋白质的构象稳定性密切相关，有助于深入理解 tau 蛋白的折叠和聚集过程。在讨论部分，研究人员指出，他们的研究仅通过 tau 细丝静态结构的拓扑和几何特征，就能预测出与蛋白质折叠和聚集相关的重要位点。这些数学方法不仅能识别相关结构，还能量化其复杂性，有助于理解蛋白质的错误折叠和聚集机制。例如，局部构象的高拓扑能量与结合相关，而结合又反映了重复序列较低的拓扑能量。此外，突变对 tau 病变的 LTE 和全局拓扑自由能量的影响，可能为设计基于结构和位点的治疗方法提供参考。总的来说，这项研究为 tau 蛋白相关神经退行性疾病的研究提供了新的视角和方法，有望推动针对这些疾病的治疗策略的开发，在生命科学和健康医学领域具有重要的意义。