人类超长寿命相关 IGF-1 基因功能罕见编码变异的探索与发现：开启长寿奥秘新征程

《Scientific Reports》：Identification of functional rare coding variants in IGF-1 gene in humans with exceptional longevity

为探究胰岛素 / 胰岛素样生长因子 1（IGF-1）轴在人类衰老中的作用，研究人员对 IGF-1 基因编码变异展开研究，发现两个相关变异，为人类长寿研究提供新线索。

　　

探索 IGF-1 基因变异与人类长寿的奥秘

在生命科学领域，探寻人类衰老与长寿的密码一直是科学家们不懈追求的目标。胰岛素 / 胰岛素样生长因子 1（IGF-1）轴在多种生物的寿命调控中扮演着重要角色，当这个轴的信号减弱时，往往伴随着寿命的延长。然而，在人类衰老过程中，胰岛素 / IGF-1 轴的作用却一直迷雾重重，尚未得到明确证实。此前，虽然在编码 IGF-1 受体（IGF1-R）的基因中发现了罕见的杂合编码变异，且这些变异与阿什肯纳齐犹太人的超长寿命有关，但 IGF-1 基因高度保守，以往发现的该基因错义突变大多与生长发育异常相关，至今还没有 IGF-1 编码变异与人类长寿关联的报道。正是在这样的背景下，为了揭开 IGF-1 基因在人类长寿中的神秘面纱，来自美国阿尔伯特?爱因斯坦医学院（Albert Einstein College of Medicine）的研究人员展开了深入研究，其研究成果发表在《Scientific Reports》上。

研究人员为了寻找与人类长寿相关的 IGF-1 基因编码变异，采用了多种关键技术方法。他们从两个特征明确的阿什肯纳齐犹太人长寿队列（Longevity Genes Project 和 LonGenity study）中招募了 2108 名参与者，涵盖了百岁老人、百岁老人的后代以及没有家族长寿史的对照人群。通过对这些参与者进行全外显子测序（Whole exome sequencing，WES），并运用结合注释依赖消耗（Combined Annotation Dependent Depletion，CADD）评分预测变异的功能性，筛选出了潜在的功能性变异。此外，为了深入探究变异对 IGF-1 与 IGF-1R 相互作用的影响，研究人员利用蛋白质建模和分子动力学（Molecular Dynamics，MD）模拟技术，对野生型和突变型 IGF-1 与 IGF-1R 的复合物进行了研究。

研究结果主要围绕以下几个方面展开：

1. IGF-1 基因功能变异的鉴定：在研究的长寿队列中，研究人员仅发现了两个罕见的编码变异，即 IGF-1:p.Ile91Leu 和 IGF-1:p.Ala118Thr，它们的次要等位基因频率（MAF）均≤0.01，且 CADD 评分≥20，表明具有潜在功能性。其中，IGF-1:p.Ile91Leu 变异出现在两名女性百岁老人中，IGF-1:p.Ala118Thr 变异则在两名男性百岁老人、三名后代以及三名对照个体中被发现。携带这些变异的个体在健康状况上表现良好，没有患糖尿病、心血管疾病，认知功能也正常。进一步研究发现，IGF-1:p.Ala118Thr 变异携带者的血清 IGF-1 水平显著低于非携带者。
2. 突变对 IGF-1–IGF-1R 结合结构的影响：IGF-1:p.Ile91Leu 变异位于 IGF-1 与 IGF-1R 的结合界面。MD 模拟显示，野生型 IGF-1 的 Ile91 与 IGF-1R 的关键结合口袋残基 Phe731 形成的相互作用比突变型 Leu91 更稳定，而 Leu91 与 IGF-1 的 Glu94 和 Cys95 相互作用更频繁，这表明 Leu91 变异与 IGF-1R 形成相互作用的能力较弱。IGF-1:p.Ala118Thr 变异位于 IGF-1 分子的 C 末端，不参与与 IGF-1R 的结合，未与 IGF-1R 的残基建立接触。
3. 野生型和突变型 IGF-1–IGF-1R 复合物的 MD 模拟：对野生型和 IGF-1.Ile91Leu 突变型复合物进行 MD 模拟（每个模拟重复三次，时长 500ns），结果显示所有模拟的野生型和突变型复合物整体结构稳定，均在模拟开始后不久达到平衡并保持稳定。通过比较复合物的区域波动发现，突变型复合物中 IGF-1R 和 IGF-1 的某些区域波动更大，尤其是在结合位点附近，这暗示 IGF-1:p.Ile91Leu 变异可能改变了 IGF-1 与 IGF-1R 的结合。
4. 野生型和突变型 IGF-1–IGF-1R 复合物界面残基接触持续时间的差异：模拟过程中观察到野生型 IGF-1 与 IGF-1R 形成的相互作用数量更多、持续时间更长，且野生型复合物的结合自由能（ΔG_bind）更高，氢键数量也更多，表明野生型 IGF-1 与 IGF-1R 的结合亲和力更强。此外，突变型 IGF-1 还导致 IGF-1R 两个原聚体之间的相互作用发生改变，使得结合口袋的构型变化，进而削弱了突变型 IGF-1 与 IGF-1R 的结合。

综合研究结果与讨论，研究人员发现的这两个罕见的 IGF-1 基因功能性编码变异，IGF-1:p.Ile91Leu 和 IGF-1:p.Ala118Thr，可能分别通过降低 IGF-1 与 IGF-1R 的结合能力以及减少循环中 IGF-1 的水平，来减弱 IGF-1R 的活性，从而影响下游信号传导。这一发现为胰岛素 / IGF-1 信号通路在人类长寿中的作用提供了新的证据，表明这些基因变异可能通过减弱 IGF-1 信号，对人类的超长寿命起到促进作用。尽管目前还需要进一步的实验研究来明确其具体的分子机制，但这项研究无疑为人类长寿的研究开辟了新的方向，有助于科学家们更深入地理解衰老的过程，为未来开发针对衰老相关疾病的治疗方法提供了潜在的靶点，在生命科学和健康医学领域具有重要的意义。