Thymidine Kinase 1 浓度和活性：HR+/HER2-转移性乳腺癌 CDK4/6 抑制剂治疗的新指引

《Scientific Reports》：Thymidine kinase 1 concentration and activity in metastatic breast cancer under CDK4/6 inhibitor therapy

为探究血液中胸苷激酶 1（TK1）浓度和活性对 HR+/HER2-转移性乳腺癌（mBC）患者治疗管理的价值，研究人员开展相关研究，发现其与无进展生存期（PFS）等相关，对指导治疗有潜在意义。

　　

乳腺癌治疗新探索：TK1 或成 CDK4/6 抑制剂治疗的关键指标

在癌症治疗领域，乳腺癌一直是备受关注的焦点。对于转移性（m）、激素受体阳性（HR⁺）、人表皮生长因子受体 2 阴性（HER2^-）的乳腺癌患者而言，当前标准一线治疗方案是细胞周期蛋白依赖性激酶 4 和 6（CDK4/6）抑制剂与内分泌治疗（ET）联合使用。这一方案虽能延长无进展生存期（PFS），但却面临着原发性或继发性 / 获得性耐药的难题，严重影响了治疗效果。

在追求个性化医疗的时代，寻找能实现精准治疗、减少副作用并提高疗效的生物标志物迫在眉睫。胸苷激酶 1（TK1）作为一种与细胞增殖密切相关的生物标志物，参与 DNA 合成与复制过程，在细胞周期的特定阶段发挥重要作用。此前，虽有研究对早期和 mBC 患者的 TK1 活性或浓度进行过测定，但针对 mBC 患者在 CDK4/6i 治疗下，同时评估 TK1 浓度和活性的大规模研究仍存在空白。

为填补这一空白，来自德国埃森大学医院妇产科、医学肿瘤学系以及博特罗普玛丽医院妇产科的研究人员开展了一项深入研究。他们对 110 例 HR⁺/HER2^- mBC 患者进行了回顾性分析，旨在探究 TK1 浓度和活性在 CDK4/6i 治疗中的潜在价值。该研究成果发表于《Scientific Reports》。

研究人员采用了两种商业化检测方法，分别测定患者血浆样本中的 TK1 浓度和活性。样本来自接受帕博西尼（Palbociclib）或瑞博西尼（Ribociclib）联合不同内分泌治疗的患者，涵盖了治疗基线、治疗期间多个时间点以及疾病进展时的样本。同时，研究人员通过多种统计分析方法，探究 TK1 指标与 PFS、总生存期（OS）等临床指标的相关性。

研究结果

1. 队列特征：研究队列共 110 例患者，治疗组接受 CDK4/6i 联合 ET，对照组仅接受 ET。患者平均年龄 61 岁，多数为绝经后状态，且有一半以上患者出现内脏转移。治疗组和对照组的平均随访时间均为 32 个月，平均 PFS 分别为 22 个月和 16 个月123。
2. TK1 浓度与活性关系：在匹配样本中，TK1 浓度和活性无显著相关性。这表明同时检测二者具有额外价值，不能相互替代4。
3. 基线 TK1 与 PFS 的关联：在 CDK4/6i 队列中，高 TK1 浓度（临界值：17.53ng/mL）和高 TK1 活性（临界值：11.05U/L）均与 PFS 显著降低相关，且二者均为 PFS 的独立预测参数。此外，高 TK1 浓度检测 CDK4/6i 队列中无反应者的敏感性达 92%，特异性为 54%；高 TK1 活性与原发性耐药相关，敏感性和特异性均为 65%567。
4. 治疗中动态 TK1 与 PFS 的关联：治疗过程中，TK1 浓度从基线到疾病进展时显著增加，而 TK1 活性从基线到治疗 6 个月后显著降低。治疗 6 个月后，高 TK1 活性（临界值：4.03）与 CDK4/6i 队列中 PFS 降低显著相关；从基线到治疗 6 个月，TK1 浓度增加也与 PFS 降低显著相关，且二者均为 PFS 的独立预测参数8910。
5. TK1 与 OS 的关联：在 CDK4/6i 队列中，基线 TK1 活性、治疗 6 个月后的 TK1 浓度、从基线到治疗 6 个月 TK1 浓度的增加以及疾病进展时的 TK1 活性，均与 OS 显著相关。在其他队列中，也发现了 TK1 活性或浓度与 OS 的显著相关性1112。

研究结论与讨论

该研究表明，在 HR⁺/HER2^- mBC 患者的 CDK4/6i 治疗中，治疗前和治疗期间的 TK1 浓度和活性具有指导治疗的潜在价值。治疗前，高 TK1 浓度和活性与 PFS 和 OS 降低以及原发性耐药相关；治疗过程中，TK1 浓度和活性的动态变化与 PFS 和 OS 相关。这意味着 TK1 活性和 / 或浓度在不同时间点具有预后价值，有望用于监测 CDK4/6i 治疗反应。

然而，该研究也存在一定局限性。作为回顾性研究，血液样本采集时间存在差异，可能受治疗中断等因素影响。此外，TK1 释放到血液中的机制尚不清楚，其存在形式也有待进一步研究。尽管如此，该研究仍为乳腺癌治疗提供了新的思路和潜在生物标志物，未来需开展前瞻性临床试验加以验证，以推动乳腺癌精准治疗的发展。