《Scientific Reports》：Coding and regulatory somatic profiling of triple-negative breast cancer in Sub-Saharan African patients
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为探究三阴性乳腺癌（TNBC）负担的影响因素，研究人员对安哥拉和佛得角样本测序，发现新驱动基因，助力精准医疗。
三阴性乳腺癌研究新突破：非洲患者体细胞特征剖析
在全球健康领域，癌症一直是备受瞩目的焦点。乳腺癌作为女性常见的恶性肿瘤，其发病率和死亡率不容小觑。其中，三阴性乳腺癌（TNBC）因其特殊的生物学特性，治疗手段有限，预后较差，成为了乳腺癌研究中的 “硬骨头”。在非洲地区，TNBC 的发病率呈现出快速上升的趋势，然而，由于该地区在癌症研究方面资源相对匮乏，关于 TNBC 的遗传信息极为有限，不同地区 TNBC 患者的发病机制和潜在治疗靶点尚不明确，这严重制约了非洲地区乳腺癌的精准治疗发展。
为了填补这一空白，来自葡萄牙波尔图大学等多个研究机构的研究人员，针对安哥拉和佛得角的 TNBC 患者展开了深入研究。他们通过全外显子测序（WES，包括非翻译区 UTR）技术，对患者样本进行分析，旨在揭示非洲患者 TNBC 的体细胞突变特征，寻找潜在的驱动基因和治疗靶点，为 TNBC 的精准治疗提供理论依据。这项研究成果发表在《Scientific Reports》上，为全球 TNBC 研究带来了新的曙光。
在研究过程中，研究人员运用了多种关键技术方法。首先，他们从安哥拉和佛得角的相关医疗机构收集 TNBC 患者样本，同时选取癌症基因组图谱（TCGA）中的非洲裔美国（TCGA-AA）和欧洲裔美国（TCGA-EA）TNBC 样本作为对照。接着，对样本进行 DNA 提取，利用 Agilent SureSelect Human All-Exon V5 + UTRs 进行靶向富集后，在 Illumina HiSeq 平台测序。测序数据经过严格的质量控制和分析流程，包括序列比对、变异检测、注释以及功能预测等，以确保研究结果的准确性和可靠性。
研究结果主要体现在以下几个方面：
- 队列特征：非洲队列的 TNBC 患者诊断时中位年龄为 50 岁，相比 TCGA-EA 样本，非洲队列中 40 岁以下患者比例更高。多数非洲患者为浸润性导管癌，且 82.1% 的分期病例处于晚期（III + IV 期）。
- 体细胞突变谱：在非洲队列的 30 个样本中，共鉴定出 7372 个体细胞突变。与 TCGA-EA 队列相比，非洲队列的体细胞突变谱更为多样，且约 86% 的体细胞突变在 COSMIC 数据库中未被报道。非洲队列中体细胞突变主要集中在错义突变和内含子突变，且在 TP53 基因上的突变频率低于 TCGA 队列，而 TTN 基因在非洲队列中突变频率最高。MutSig2CV 分析显示，TP53、CNDP1 等基因的突变频率高于随机预期，且当合并非洲和 TCGA-AA 队列分析时，DEFB132 和 COPZ2 基因也表现出显著突变。
- 拷贝数变异（CNV）：三个队列在染色体 1、8 长臂和 10 号染色体短臂起始部分的 CNV 图谱有重叠，非洲和 TCGA-EA 队列在部分 6 号染色体上也存在 CNV 增益。这些 CNV 增益区域的基因包括 ABL2、MDM4 等，可能在肿瘤发生中起重要作用。
- 功能影响推断：通过 CADD 算法分析，约 16% 的体细胞单核苷酸变异（SNV）为潜在因果变异，且新突变中潜在因果变异比例更高。在具有潜在有害突变的基因中，TP53 和 TTN 基因突出。同时，约 20% 的体细胞突变与候选顺式调控元件（cCREs）重叠，这些突变涉及免疫反应、信号传导等多个关键过程，富集分析表明与 Wnt 信号通路相关。
- 推定驱动突变：在 “乳腺癌驱动基因” 和 “所有癌症驱动基因” 中，非洲队列多数样本存在突变。这些突变涉及激酶活性、转录调控等重要途径，同时也涉及免疫相关途径。
研究结论和讨论部分指出，该研究丰富了撒哈拉以南非洲地区 TNBC 的特征目录，发现非洲队列的体细胞突变负担高于 TCGA 队列。研究还确定了可能在非洲 TNBC 患者中起重要作用的新驱动基因，如 TTN、CEACAM7 等。这些发现强调了扩大非洲癌症组学筛查的重要性，有助于发现新的体细胞突变和癌症相关通路，为 TNBC 的精准治疗提供了新的潜在靶点和方向。尽管还需要进一步研究这些新突变和驱动基因在 TNBC 发病机制中的具体作用以及作为药物靶点的可行性，但该研究成果无疑为改善 TNBC 患者的临床结局带来了新的希望，为全球 TNBC 研究做出了重要贡献。
