帕金森病进展中多脑区连接蛋白 43（Cx43）下调与症状关联的研究：开拓治疗新方向

《Scientific Reports》：Connexin 43 is downregulated in advanced Parkinson’s disease in multiple brain regions which correlates with symptoms

帕金森病（PD）的现有治疗存在诸多局限，为探究其病理核心原因，剑桥大学研究人员聚焦于 Cx43 开展研究。结果发现 PD 晚期 Cx43 在多个脑区显著下调，且与非运动症状相关。这为 PD 治疗提供新靶点，意义重大。

　　帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是一种常见的神经退行性疾病，全球约有 1000 万人受其困扰，且随着人口老龄化，其发病率呈上升趋势。目前，PD 的治疗主要是补充多巴胺以缓解症状，但无法阻止疾病进展，还会带来诸如幻觉、运动障碍等严重副作用，且对非运动症状（non - motor symptoms，NMS）如痴呆、抑郁等的治疗效果不佳。此外，现有神经保护策略在临床应用中效果不佳，这表明 PD 的发病机制可能存在尚未被揭示的关键因素，因此，深入探究 PD 的核心病理机制迫在眉睫。

为了深入了解 PD 的发病机制，来自英国剑桥大学的研究人员开展了一项关于 PD 与连接蛋白 43（Connexin 43，Cx43）关系的研究。该研究成果发表在《Scientific Reports》上。

研究人员为了开展此项研究，采用了多种关键技术方法。在样本方面，使用了来自帝国理工学院伦敦多发性硬化症和帕金森病组织库的 20 例 PD 患者和 20 例年龄匹配的对照者的人类尸检脑组织样本。在实验技术上，运用免疫荧光染色观察 Cx43 在脑组织中的分布；通过蛋白质免疫印迹测量 Cx43 蛋白水平；利用生物信息学分析对已有的测序数据集进行重新分析，以探究 Cx43 与 PD 的关系。

研究结果如下：

• Cx43 在 PD 中的表达变化：通过对 7 个脑区的免疫荧光染色和蛋白质免疫印迹分析发现，PD 患者大脑皮层区域的 Cx43 显著下调，基底神经节部分区域也存在 Cx43 减少的情况，且不同脑区的变化模式存在差异。例如，在大脑皮层的额叶、顶叶和岛叶等区域，Cx43 的斑点和总荧光强度均显著降低；在基底神经节中，苍白球的 Cx43 斑点明显减少，尾状核和中脑黑质的 Cx43 荧光强度显著下降12。
• Cx43 与其他分子标记的相关性：Cx43 水平与已知的 PD 分子标记存在相关性。在 PD 队列中，Cx43 表达与 Lewy 体 /α - 突触核蛋白（α - synuclein，a - syn）的 Braak 分期、tau 病理、淀粉样蛋白 β（amyloid - β）病理以及黑质色素脱失呈现反相关趋势。例如，在苍白球中，LB Braak 分期与 Cx43 斑点呈强反相关，而在额叶皮层则呈正相关；tau Braak 分期与纹状体中 Cx43 蛋白表达呈反相关3。
• Cx43 与临床症状的关联：Cx43 缺失与 PD 的临床症状存在关联。抑郁与额叶和顶叶皮层的 Cx43 减少相关性最高；睡眠障碍与多个脑区的 Cx43 蛋白下调相关；记忆问题与岛叶皮层的 Cx43 斑点减少密切相关；此外，在某些区域，较高的 Cx43 水平与攻击行为呈正相关4。
• 星形胶质细胞形态变化：对额叶皮层的星形胶质细胞进行染色分析发现，与对照组相比，PD 患者的星形胶质细胞形态复杂性显著降低，主要表现为主要分支数量减少，这表明星形胶质细胞发生萎缩5。
• GJA1 mRNA 分析：对先前发表的测序数据集进行重新分析，结果显示，在 PD 患者的中脑黑质中，GJA1（编码 Cx43 的基因）mRNA 表达上调；而在纹状体中，GJA1 mRNA 表达下调。同时，研究还发现 GJA1 与其他一些基因的共表达模式在 PD 样本中发生改变，这可能代表了患病星形胶质细胞的保护机制67。

研究结论和讨论部分指出，该研究揭示了 PD 病理中 Cx43 在大脑区域特异性的失调，这种失调与 PD 的关键非运动症状相关。虽然目前还不能确定 Cx43 失调与 PD 症状之间的因果关系，但这一发现为进一步研究 PD 的发病机制和治疗策略提供了重要线索。未来，进一步开展功能研究，探索恢复 Cx43 系统中间隙连接（Gap junction，GJ）与半通道（hemichannel，HC）平衡是否能够改善 PD 病情，以及纳入早期 PD 病例的研究，将有助于明确 Cx43 缺失与其他 PD 特征（如 a - syn 聚集）之间的因果关系。此外，该研究还强调了选择合适 PD 模型的重要性，因为 Cx43 下调在某些常用模型（如鱼藤酮或 MPTP 模型）中并不明显。总之，该研究为 PD 的研究和治疗开辟了新的方向，有望推动 PD 治疗领域的发展。