静脉注射裸盖菇素在大鼠皮层引发剂量依赖性功能网络变化：解锁意识状态改变的神经密码

《Translational Psychiatry》：Intravenous psilocybin induces dose-dependent changes in functional network organization in rat cortex

为探究裸盖菇素对皮层网络动力学的影响，研究人员对大鼠开展相关实验，发现其呈剂量依赖性改变网络组织，意义重大。

　　裸盖菇素（Psilocybin），一种神秘的血清素能致幻剂，近年来频繁出现在医学研究的视野中。临床研究正积极探索其治疗精神疾病的潜力，比如在治疗抑郁症、焦虑症方面，裸盖菇素辅助治疗展现出了一定的前景。然而，想要真正了解裸盖菇素在大脑中发挥作用的机制，却并非易事。

在人类大脑中，服用裸盖菇素后，意识状态会发生改变，大脑网络活动也随之出现复杂变化，像后脑部连接性增强、额叶连接性减弱，还有网络时空复杂性增加、网络隔离度降低等现象。这些变化表明，大脑网络动力学或许是裸盖菇素发挥作用机制的关键一环。但目前对于裸盖菇素在大脑网络层面的研究，还存在不少难题。

以往针对啮齿动物的脑电图（EEG）研究，大多使用稀疏电极阵列，空间分辨率有限，无法进行网络层面的深入分析，而且研究频段也局限于较低的 γ 频率。在对裸盖菇素的研究中，虽然知道高 γ（>110Hz）振幅和连接性的出现可能是致幻剂的重要标志，但此前却从未对裸盖菇素给药期间的这一现象进行过研究。另外，裸盖菇素是否会导致啮齿动物 θ-γ 耦合（theta-gamma coupling，指 θ 频段和 γ 频段振荡之间的相位 - 振幅耦合，被认为与认知功能相关）解耦，也没有得到系统验证。

为了攻克这些难题，来自美国密歇根大学（University of Michigan）的研究人员挺身而出。他们精心设计实验，对 12 只成年 Sprague Dawley 大鼠（6 只雄性，6 只雌性）展开研究。在大鼠大脑皮层的 27 个位点植入电极，记录脑电图，并通过颈静脉导管持续静脉输注不同剂量（0.1mg/kg、1mg/kg 和 10mg/kg）的裸盖菇素或生理盐水（作为对照）。研究结果意义重大，发表在《Translational Psychiatry》杂志上。

研究人员开展这项研究时，用到了几个关键技术方法。首先是脑电图记录技术，通过在大鼠大脑皮层多个位点植入电极，持续记录大脑电活动。其次是光谱分析技术，利用该技术确定受裸盖菇素影响的主要振荡成分。还有相位 - 振幅耦合（PAC）分析技术和加权相位滞后指数（wPLI）计算技术，分别用于评估不同频率振荡之间的耦合关系和功能连接性。

研究结果如下：

• 剂量依赖性对大鼠行为的影响：裸盖菇素剂量依赖性地诱导大鼠出现头部抽搐反应（HTR），呈现双相倒 U 型剂量效应曲线。1mg/kg 和 10mg/kg 的裸盖菇素使大鼠头部抽搐次数显著增加。同时，不同剂量对大鼠运动的影响不同，1mg/kg 剂量在给药 10 分钟后会短暂增加大鼠运动，10mg/kg 剂量则在给药 30 - 50 分钟及 70 分钟时显著降低大鼠运动。
• 改变光谱功率和主导频率：裸盖菇素对光谱特征的影响并非宽带，而是集中在特定频率空间并随时间变化。去除脑电图数据的非周期性成分后发现，主要受影响的振荡成分对应 θ（4 - 10Hz）、中 γ（70 - 110Hz）和高 γ（110 - 150Hz）频段。1mg/kg 和 10mg/kg 的裸盖菇素对这些频段的峰值频率和振幅有明显的剂量依赖性影响，如 1mg/kg 的裸盖菇素使 θ 频段峰值频率短暂增加，10mg/kg 的裸盖菇素使 θ 频段峰值频率持续降低，且二者均使中 γ 和高 γ 频段峰值振幅增加。
• 破坏 θ-γ 耦合：0.1mg/kg 的裸盖菇素对 θ- 中 γ 或 θ- 高 γ 的 PAC 无显著影响。1mg/kg 和 10mg/kg 的裸盖菇素则剂量依赖性地破坏了 θ-γ 耦合，尤其在额叶皮层，1mg/kg 的裸盖菇素在给药 20 分钟后使额叶和枕叶区域的 θ- 中 γ PAC 降低，10mg/kg 的裸盖菇素在给药 10 分钟后就使整个皮层的 θ- 中 γ PAC 降低，且对 θ- 高 γ PAC 的影响更强。
• 诱导皮层连接的多尺度重组：0.1mg/kg 的裸盖菇素对网络密度和连接强度无影响。1mg/kg 和 10mg/kg 的裸盖菇素则导致了显著的多尺度网络改变。1mg/kg 的裸盖菇素使后 θ 网络密度在给药 60 分钟后短暂增加，10mg/kg 的裸盖菇素使其在给药 10 分钟后迅速增加。中 γ 网络密度虽不受影响，但 1mg/kg 和 10mg/kg 的裸盖菇素对中 γ 前额顶叶网络强度有双相影响。高 γ 网络密度和同步性受裸盖菇素调制明显，1mg/kg 和 10mg/kg 的裸盖菇素分别在给药 20 分钟和 10 分钟后增加额叶和后节点度，增强局部和长程前额顶叶同步性。

研究结论和讨论部分指出，静脉注射裸盖菇素对大脑网络动力学有非线性影响，会出现两种不同的大脑网络配置。较低剂量时，激活后 θ 网络；较高剂量时，激活额叶 γ 网络。这一研究首次报道了啮齿动物服用裸盖菇素期间的网络动力学变化，为理解裸盖菇素作用机制提供了重要依据。不过，研究也存在一些局限性，比如未考虑某些脑区在裸盖菇素作用中的角色、wPLI 无法确定影响方向、缺乏 5-HT_2A受体介导作用的因果数据等。但总体而言，该研究为后续进一步探索裸盖菇素的奥秘奠定了坚实基础，有望推动基于裸盖菇素的精神疾病治疗研究取得新突破。