Pathogenic SMAD6 变体：先天性心脏病相关肺动脉高压的新 “密码”

《npj Genomic Medicine》：Pathogenic SMAD6 variants in patients with idiopathic and complex congenital heart disease associated pulmonary arterial hypertension

为探究 SMAD6 变体与先天性心脏病相关肺动脉高压（CHD-APAH）及特发性肺动脉高压（IPAH）的关系，研究人员测序分析，发现相关变体，为疾病研究提供新方向。

　　

肺动脉高压研究新突破：SMAD6 基因的关键作用

在医学研究的广阔领域中，肺动脉高压（PAH）一直是备受关注的难题。PAH 可发生于约 4% 的先天性心脏病（CHD）患者，尤其是存在分流缺陷的患者 ，这使得患者的发病率和死亡率显著增加。而且，多数 PAH 患者存在遗传背景，虽然已明确一些 PAH 相关基因，但仍有许多 CHD-APAH 患者的病因不明。在这样的背景下，深入探究 PAH 的发病机制和遗传因素显得尤为重要。

德国海德堡大学医院等机构的研究人员开展了一项极具意义的研究，相关成果发表在《npj Genomic Medicine》上。研究人员旨在分析致病性 SMAD6 变体是否也存在于 CHD-APAH 或 IPAH 患者中，并对携带 SMAD6 变体患者的临床表型进行特征描述。

研究人员采用了多种技术方法。在样本选取上，收集了 311 例 IPAH 患者和 32 例 CHD-APAH 患者。通过基因测序技术，使用包含多达 64 个基因（包括 SMAD6）的 PAH 基因面板对这些患者进行测序。同时，运用生物信息学分析，将测序得到的变异与人类参考基因组对比，在相关数据库中查找等位基因频率，并利用预测程序评估错义变异的有害性，还依据美国医学遗传学与基因组学学会（ACMG）标准对变异进行分类。

研究结果如下：

1. 患者临床特征：CHD-APAH 患者诊断年龄早于 IPAH 患者，女性比例更高。CHD-APAH 患者中，18 例有中重度心脏缺陷，14 例为简单孤立性心脏缺陷；IPAH 患者中，仅 2 例有轻微心脏异常12。
2. SMAD6 变体检测：在 343 例患者中，6 例检测到可能致病或罕见的 SMAD6 错义变体，其中 CHD-APAH 队列 4 例（12.5%），IPAH 队列 2 例（0.64%）3。
3. CHD-APAH 患者变体详情：4 例 CHD-APAH 患者共携带 5 种罕见潜在致病 SMAD6 变体。如 1 号患者存在 SMAD6 基因杂合移码变体；2 号患者携带两种 SMAD6 基因缺陷，父亲携带其移码变体，母亲携带错义变体；3 号和 4 号患者分别携带不同的错义变体，但部分变体意义不确定45。
4. IPAH 患者变体详情：2 例 IPAH 患者分别携带不同的 SMAD6 变体，1 例为错义变体，位于高度保守的 MH1 DNA 结合域；另 1 例为移码变体，且该患者还携带 ACVRL1 基因的错义变体67。

研究结论和讨论部分指出，该研究首次报道 SMAD6 可能是 IPAH 和 CHD-APAH 的新相关基因。CHD-APAH 患者中 SMAD6 变体携带者的心脏疾病多为复杂形式，且 SMAD6 变体可能通过影响内皮细胞稳态和功能、参与内皮 - 间质转化等机制促使 PAH 发生。虽然一般人群对 SMAD6 移码变体耐受性高，但 CHD-APAH 队列中功能缺失变体显著富集。此外，该研究还发现 SMAD6 变体在 CHD-APAH 患者中的患病率高于 SOX17 和 TBX4。这一研究成果为 PAH 的研究开辟了新方向，建议对 PAH 患者尤其是伴有复杂先天性心脏病或不明心血管异常的患者进行 SMAD6 变体检测，有助于早期发现和治疗相关并发症，对 CHD 患者的临床评估和管理也具有重要意义。