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该综述聚焦卒中后自主神经功能障碍（AD），探讨其病理机制、诊断及治疗策略。
### 引言
卒中是全球导致残疾的主要原因之一，优化治疗策略对改善卒中护理至关重要。自主神经系统（ANS）调节身体各系统和器官功能，由中枢自主神经网络介导。急性卒中会影响 ANS 完整性和功能，约 25 - 76% 的患者会出现中枢自主神经功能障碍（AD），这是一种严重并发症，影响患者身体功能、临床状态和疾病预后。本综述旨在探讨卒中后 AD 的病理生理机制、系统表现、诊断方法以及治疗策略，并讨论自主神经失衡对卒中后结局的影响。
卒中后中枢 AD 的系统作用
脑损伤可破坏中枢自主神经网络内的神经元连接，导致 AD，进而影响血压（BP）和心率（HR）调节，增加卒中后并发症风险。自主神经功能受损表现为副交感神经张力降低和交感神经激活，促使肾上腺和交感神经纤维释放儿茶酚胺，通过直接和间接途径产生不良影响。例如，儿茶酚胺刺激 α 和 β 受体，分别导致心输出量增加、活性氧（ROS）生成和冠状动脉收缩。多项研究表明，交感神经过度活跃与心血管并发症和不良结局相关，如卒中发作时肾上腺素、去甲肾上腺素和多巴胺水平持续升高，反映交感神经激活；急性缺血性卒中（AIS）患者肌肉交感神经活动增加，与免疫抑制和卒中后全身感染有关。此外，去甲肾上腺素可导致心肌细胞凋亡和心内膜下出血，引发左心室（LV）功能障碍；儿茶酚胺还能激活单核细胞、中性粒细胞和细胞因子白细胞介素 1（IL - 1），诱导心肌炎症，促进交感神经末梢生长，增强肾上腺素能效应。
卒中后 AD 的病理生理机制
越来越多证据表明，卒中后中枢 AD 的发生与多种因素有关。中枢自主神经网络损伤，如岛叶皮质、前扣带回皮质和下丘脑受损，会破坏自主神经功能的整合和调节，导致心血管调节和体内平衡紊乱。岛叶皮质损伤尤其会导致交感神经优势增加，脑干内孤束和延髓腹外侧神经元连接中断，与压力反射敏感性降低、交感 / 副交感失衡和心脏风险升高相关。急性缺血性卒中患者发病后，心电图 RR 间期缩短，高频（HF）和低频（LF）功率改变，提示心脏自主神经调节丧失；且中枢 AD 可能持续 5 年，导致心率变异性（HRV）降低、心脏迷走神经调节受损、收缩压变异性增加和交感神经血管调节增强。
下丘脑 - 垂体 - 肾上腺（HPA）轴失调也会加重自主神经失衡。HPA 轴活动增加，促肾上腺皮质激素释放激素活性升高，导致应激诱导的自主神经失衡，儿茶酚胺水平改变，HRV 降低。严重缺血性和出血性卒中（HS）患者体内儿茶酚胺代谢物、促肾上腺皮质激素和皮质醇水平较高。右侧岛叶皮质参与 HPA 轴介导的应激反应，左侧半球负责副交感神经心肺活动。右侧半球梗死累及岛叶皮质时，去甲肾上腺素水平升高更明显，增加急性心肌梗死和心力衰竭风险。不过，近期研究表明左右半球对刺激的心脏自主神经反应可能相同。
全身炎症激活
自主神经控制改变会引发卒中患者全身炎症反应。疾病急性期，交感神经张力和 HPA 轴过度激活，促使脾脏白细胞动员，骨髓造血干细胞增殖和分化增加。卒中后数小时内，脑缺血诱导免疫活性分子产生，激活免疫细胞释放促炎细胞因子，如肿瘤坏死因子 α（TNF - α）和 IL - 6，反映外周免疫反应；同时，巨噬细胞和中性粒细胞通过受损血脑屏障浸润缺血病灶，引发脑部局部炎症反应。在 HS 患者中，红细胞裂解释放血红蛋白和铁，诱导氧化应激和神经炎症，导致继发性脑损伤和认知功能恶化。
炎症与中枢 AD 之间存在 “神经免疫相互作用”，胆碱能抗炎途径在其中起重要作用。炎症分子刺激迷走神经，使其释放乙酰胆碱发挥抗炎作用；炎症还会影响作用于交感神经节或调节 ANS 功能反馈回路的外周神经通路。急性卒中后交感 - 迷走失衡，交感神经输出增加导致白细胞浸润心肌损伤，迷走神经活动减弱则抗炎反应降低。这种炎症反应之后常出现免疫抑制，增加感染风险，卒中慢性期还会持续存在残留炎症。
神经 - 植物神经失衡的心脏代谢并发症
AD 会导致卒中 - 心脏综合征，包括急性心肌损伤、急性冠状动脉综合征、LV 功能障碍、心律失常和猝死，这是由于自主心脏调节通路与炎症反应相互作用复杂。即使没有明显心血管疾病，卒中患者也可能出现复极异常、QT 间期延长和心肌肌钙蛋白 T（cTnT）生物标志物水平升高；AIS 患者心电图可出现对称和倒置 T 波，提示卒中后心肌功能障碍。右侧脑岛缺血性病变的卒中患者，心血管并发症发生率更高。
Takotsubo 综合征表现为短暂性 LV 功能障碍，在 AIS 和蛛网膜下腔出血患者中的发生率分别为 0.5 - 1.2% 和 5 - 10%，可能由脑损伤引发 AD，导致心脏交感神经输出增加所致。脑干和岛叶皮质急性缺血与该综合征发生相关，交感神经过度活跃激活肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮系统，加重内皮功能障碍，升高血压；受损神经元细胞引发的全身促炎反应改变 HPA 轴交感神经输出，导致儿茶酚胺过量产生；此外，脑干神经元对冠状动脉微循环调节受损，引起微血管功能障碍，也可能导致心肌顿抑。该综合征患者住院死亡率较高，需及时治疗。
自主神经调节异常还会引起急性卒中患者代谢改变。脑缺血损伤导致交感神经激活，循环儿茶酚胺水平升高，引发高血糖；交感神经激活伴随去甲肾上腺素和皮质醇过量产生，导致胰岛素抵抗，加重卒中后高血糖，与非糖尿病患者不良结局相关。AIS 患者中，糖尿病会增加卒中后死亡率；同时，这些患者甲状腺激素水平降低，是由于皮质类固醇抑制下丘脑 - 垂体 - 甲状腺轴，以及脱碘酶活性降低，影响甲状腺素向三碘甲状腺原氨酸的转化。因此，既往存在和卒中相关的内分泌紊乱可预测卒中幸存者的不良功能结局。
外周内皮功能障碍
中枢 AD 会导致内皮功能障碍，在老年患者中尤为明显，其特征为全身炎症激活。ANS 失衡使迷走神经抗炎作用减弱，炎症和氧化应激加剧，损伤内皮细胞；循环儿茶酚胺水平升高促进动脉粥样硬化进展，刺激肾上腺素能受体，增加内皮细胞通透性。通过外周动脉张力测定评估的反应性充血指数较低，可检测到内皮功能障碍。这种血管损伤增加了复发性脑血管和心血管不良事件的风险，需要及时治疗干预，防止病情进展。
睡眠呼吸障碍
睡眠呼吸障碍是急性卒中常见并发症，超过 70% 的患者会出现，主要表现为阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA），由呼吸功能自主神经控制受损引起。OSA 导致的低氧血症会增加交感神经系统活动，使动脉压升高、血液高凝状态和外周内皮功能恶化。AIS 患者中，睡眠呼吸障碍与内皮功能障碍相关，表明中枢 AD 与血管 AD 及呼吸并发症的病理生理途径相互关联。目前，正压通气治疗对该卒中后并发症的疗效仍需进一步研究。
中枢性睡眠呼吸暂停是卒中后第二常见的呼吸障碍亚型，发病率为 12%，由呼吸努力消失导致气流停止引起。虽然其在缺血性卒中患者中的患病率相对较低，但与不良功能和临床结局相关。近期临床研究表明，夜间低氧血症和中枢性睡眠呼吸暂停指数与 AIS 患者卒中后死亡率增加有关。
卒中后心脏 AD 的评估
对急性卒中患者进行 AD 评估具有挑战性，床边评估较少。这是因为自主神经功能分析时机和中枢 AD 定义多样，影响测量结果的解释。目前，评估卒中后心脏自主神经功能主要基于 HRV、血压变异性（BPV）、压力反射敏感性（BRS）、瓦尔萨尔瓦动作和血浆儿茶酚胺水平。近年来，HRV 和 BRS 分析在卒中患者自主神经调节障碍检测中得到广泛应用，可用于预测疾病结局。
HRV 分析是一种非侵入性方法，可在床边进行。其参数可通过 5 分钟心电图记录或 24 小时动态心电图监测获得。频域分析中，HF 频段功率由迷走神经调节决定，LF 频段功率由交感和副交感神经系统共同决定，LF/HF 比值代表交感 - 迷走平衡；时域分析包括 NN 间期标准差（SDNN）、5 分钟平均 NN 间期标准差（SDANN）、相邻 RR 间期差值的均方根（RMSSD）、RR 间期相差大于 50ms 的百分比（pNN50）和 RR 间期直方图密度积分与高度之比（HRV 三角指数 [TI]）。RMSSD 和 HF 参数反映迷走神经活动，SDNN 体现整体 ANS 功能。心脏 AD 表现为 HRV 降低，如 SDNN < 100ms 和 HRV TI ≤ 20。多项研究表明，部分卒中患者存在 HRV 降低，且 HRV 评估对卒中幸存者具有预后意义，可用于评估卒中后并发症风险。但许多合并症和因素会影响 HRV 评估，如生理因素（年龄、性别、昼夜节律）、生活方式因素（吸烟、饮酒、体重指数增加、规律体育活动）、外部因素以及急慢性疾病等，评估时需综合考虑这些因素。
压力反射是调节动脉血压的血管神经反馈回路机制。全身血压变化激活颈动脉、右心房和主动脉弓的压力感受器，通过舌咽神经和迷走神经将信号传递至脑干孤束核（NTS）。BRS 以每毫米汞柱动脉血压变化时 RR 间期的毫秒数衡量，正常值约为 15ms/mmHg。AD 导致交感神经过度激活，使卒中后 BRS 降低，这可能是由于与 NTS 相连、调节自主神经功能的岛叶皮质受损，进而导致 AIS 和急性 HS 患者血压变异性增加。左侧岛叶卒中患者 BRS 下降更明显，大面积半球或脑干梗死时 BRS 降低更显著。评估 BRS 时，需考虑收缩压变化 > 1mmHg、序列长度超过 3 次心跳且相关系数 > 0.85 的情况，通过同步模式和 1 - 6 次心跳移位的移位模式进行测量，取回归线平均斜率评估 BRS。研究表明，BRS 降低与卒中患者不良结局相关，不过血管钙化、手术内膜切除术和抗抑郁药物等因素会影响 BRS，干扰其对 AD 的诊断。尽管如此，HRV 和 BRS 的非侵入性评估对急性卒中患者临床结局评估仍具有预后作用。
AD 对卒中后临床结局的影响
中枢自主神经调节异常会对卒中临床过程和治疗效果产生不利影响。卒中急性期和亚急性期，自主神经平衡暂时丧失，表现为迷走神经活动降低和交感神经占优势，与不良预后相关。
近期临床数据显示，AD 对卒中后恢复具有预后作用。卒中急性期，AD 引起血压波动，导致脑灌注不足，影响神经功能康复；收缩压变化与急性卒中结局严重程度相关。ANS 激活会导致免疫抑制，约 30% 的患者易发生肺炎和尿路感染。缺氧会进一步恶化脑灌注，继发性细菌感染会激活针对中枢神经系统抗原的自身免疫反应。多项研究表明，AD 与神经功能恶化、心血管并发症、不良功能结局和死亡率增加有关。因此，早期检测中枢 AD 有助于识别心血管并发症高危患者，为针对性治疗提供指导，改善卒中患者生存率。
卒中后 AD 的治疗策略
目前，急性卒中标准治疗或康复方案中尚无基于循证医学的方法预防或逆转中枢 AD，但已有多种治疗策略用于改善患者结局。
神经调节治疗方面，经颅直流电和磁刺激、慢节奏呼吸等神经调节技术是改善卒中慢性期运动功能的非药物策略，可提高 BRS，增加 HRV。迷走神经刺激（VNS）具有抗炎和神经保护作用，还能调节脑血管功能，对改善卒中患者运动功能有益；非侵入性 VNS 可能减少卒中体积，减轻神经功能缺损和吞咽困难，改善上肢功能，其治疗效果可能与促进血管生成和维持血脑屏障完整性有关。不过，侵入性 VNS 可能会引发 < 5% 患者出现气管周围血肿和声带麻痹等并发症，影响术后恢复。
HRV 生物反馈训练通过使心脏节律与呼吸产生共振，实现对 HRV 较高振幅的自主控制，在治疗慢性疾病患者 AD 方面具有一定效果。研究表明，该训练可增加 AIS 患者 HRV，减轻抑郁，改善认知功能，恢复副交感神经活动，减轻神经心脏自主神经失衡，可作为卒中住院治疗方案的补充。
药物治疗中，调节 ANS 的药物可预防心律失常和心血管疾病。以往 β 受体阻滞剂治疗急性卒中患者的研究未显示出明显益处，但可能是因为未筛选 AD 患者。近期研究表明，卡维地洛等非选择性 β 受体阻滞剂因具有抗炎特性，可能对卒中患者有益；降压药物和他汀类药物有助于缺血性卒中后 3 个月自主神经功能恢复；AIS 患者早期使用血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂和 β 受体阻滞剂等心血管药物，可快速恢复自主神经平衡。此外，ACE 抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂（ARBs）和他汀类药物能改善交感 - 迷走平衡和 BRS，降低卒中复发风险，提高患者生存率。胆碱能激动剂在实验研究中显示出改善神经行为缺陷、减少氧化应激和炎症的作用，基于此，烟碱型乙酰胆碱受体被认为是改善卒中患者功能恢复的潜在靶点，未来需进一步研究新型靶向这些受体的药物对急性卒中患者自主神经功能和神经康复的影响。
结论
中枢 AD 是急性卒中常见并发症，与不良功能结局和死亡率增加相关。近期研究和荟萃分析强调了早期检测和治疗该疾病对改善卒中后恢复和生存的潜力。未来研究需关注急性卒中床边 ANS 功能障碍评估的可行性、非药物神经调节技术和药物治疗对急性脑血管疾病患者心血管自主神经调节恢复的临床疗效。
