HECTD2与AKAP11功能缺失变异双通道揭示双相情感障碍遗传新机制

《Nature Genetics》：Rare loss-of-function variants in HECTD2 and AKAP11 confer risk of bipolar disorder

《Nature Genetics》重磅推荐：为破解双相情感障碍(BD)遗传谜题，deCODE genetics联合多机构开展大规模全基因组测序(WGS)研究，通过对冰岛(ICE)和英国生物银行(UKB)超60万样本的基因负荷分析，首次发现HECTD2功能缺失变异(LOF)与BD显著相关(OR=9.1,P=4.1×10-8)，并验证AKAP11-LOF的跨疾病风险(OR=11.8,P=7.4×10-9)。该研究为锂盐治疗靶点GSK3β通路提供新证据，推动精神疾病精准诊疗发展。

　　

双相情感障碍（Bipolar Disorder, BD）这个困扰人类数百年的"情绪过山车"，至今仍是精神医学领域的重大挑战。全球约2%的人口深受其害，患者交替经历躁狂与抑郁的极端情绪波动，自杀风险是普通人群的10-20倍。尽管锂盐作为"黄金标准"药物已使用半个多世纪，但其作用机制仍笼罩在迷雾中，而现有治疗方案对30%的难治性患者束手无策。更令人困惑的是，虽然双相障碍遗传率高达60-85%，全基因组关联研究(GWAS)发现的64个风险位点仅能解释20%的遗传力——这暗示着罕见变异可能掌握着破解疾病奥秘的关键钥匙。

deCODE genetics领衔的国际团队在《Nature Genetics》发表突破性研究，通过对冰岛(4,197例)和英国生物银行(UKB,1,881例)超42万对照的全基因组测序数据开展系统性基因负荷分析，结合Bipolar Exome(BipEx)数据库验证，首次揭示HECTD2和AKAP11基因的功能缺失变异(LOF)与双相障碍的强关联性。这项研究不仅发现两个全新风险基因，更意外发现它们共同指向锂盐作用靶点GSK3β通路，为理解疾病生物学机制打开新窗口。

研究团队采用三大关键技术：1)基于ICE和UKB的428,503例WGS数据与325,104例冰岛人群遗传数据，采用Logistic回归分析13,786个基因的LOF变异负荷；2)通过Sanger测序验证所有imputed变异携带者，确保基因型准确性；3)与BipEx研究(14,210例)进行跨队列meta分析，采用固定效应模型计算综合OR值。所有分析均通过Bonferroni校正(P≤3.6×10^-6)，并评估精神病共病、认知功能等多维度表型影响。

HECTD2和AKAP11与双相障碍的关联

研究团队在ICE-UKB联合分析中发现，HECTD2基因的45个LOF变异(140携带者)与BD风险显著相关(OR=9.1,P=4.7×10^-7)，经BipEx验证后显著性提升(P=4.1×10^-8)。值得注意的是，AKAP11基因的38个LOF变异(76携带者)在跨队列meta分析中显示出更强关联(OR=11.8,P=7.4×10^-9)，该基因此前仅被报道与精神分裂症相关。两个基因均属于LOF不耐受基因(pLI≥0.9)，且关联信号不受起始密码子变异排除或精神病共病例剔除的影响。

分子机制与通路解析

深入分析发现，HECTD2编码的E3泛素连接酶和AKAP11编码的A激酶锚定蛋白，均与GSK3β存在直接相互作用——这正是锂盐抑制的关键靶点。这一发现首次在遗传学层面将罕见变异与经典治疗机制联系起来。特别值得注意的是，AKAP11通过PKA信号调控GSK3β活性，而HECTD2可能通过泛素化修饰影响GSK3β稳定性，暗示两条独立通路共同汇聚于疾病核心机制。

临床表型与认知影响

在4,197例BD患者中，LOF变异携带者未表现出特殊的临床症状谱。针对3,852例具有认知评估数据的个体分析显示，非BD患者的HECTD2-LOF携带者存在轻微认知损伤(g因子降低0.38SD,P=0.03)，而AKAP11-LOF携带者未见显著差异。这一发现提示HECTD2可能独立影响神经认知功能，但需要更大样本验证。

跨疾病风险特征

敏感性分析揭示，即使排除所有共病精神分裂症的患者，AKAP11和HECTD2的LOF变异仍保持与BD的强关联。有趣的是，AKAP11变异在纯精神分裂症队列中仍显示趋势性风险(OR=4.3)，而HECTD2变异则表现出BD特异性，这为理解两种精神疾病的遗传异质性提供了新线索。

这项里程碑式研究通过超大规模基因组学数据，首次确立HECTD2-LOF作为BD特异性遗传风险因素，并强化AKAP11-LOF的跨诊断风险作用。其重要意义体现在三方面：首先，发现的两个风险基因均与锂盐靶点GSK3β通路交互，为开发新型 mood stabilizers 提供精确分子靶标；其次，证实罕见高外显率变异在复杂精神疾病中的重要作用，推动遗传架构认知从"common disease-common variant"向多模型整合转变；最后，建立的ICE-UKB-BipEx分析框架为未来精神疾病研究树立新范式。正如作者Thorgeir E. Thorgeirsson强调的，这些发现"不仅填补了双相障碍遗传拼图的关键缺口，更意外揭示了治疗靶点的遗传证据"，为突破当前治疗瓶颈带来曙光。随着更多功能研究的开展，这些发现或将催生基于遗传分层的精准治疗策略，最终帮助数百万患者摆脱情绪极地的桎梏。