重复推注与持续输注阿霉素对骨和软组织浓度的影响：一项在无肿瘤猪模型中的随机研究

《Cancer Chemotherapy and Pharmacology》：Effect of repeated bolus and continuous doxorubicin administration on bone and soft tissue concentrations– a randomized study evaluated in a tumour-free porcine model

在肿瘤治疗中，阿霉素（Doxorubicin）的给药方式影响治疗效果，但相关机制尚不明晰。研究人员以无肿瘤猪为模型，对比重复推注和持续输注阿霉素后的血浆、骨及软组织浓度。结果显示，两组间组织浓度低且药代动力学相似。这为优化阿霉素给药方案提供了参考。

　　在癌症治疗的领域中，化疗药物阿霉素（Doxorubicin）自 20 世纪 70 年代应用于临床以来，一直是治疗血液系统、软组织和骨癌（如骨肉瘤）的重要药物。传统上，阿霉素通过静脉推注或持续输注给药，持续输注旨在降低其心脏毒性，但关于阿霉素的作用机制仍有诸多不明之处 。一方面，阿霉素的疗效被认为与靶位点的暴露量呈正相关，但以往基于血浆浓度的药代动力学数据，可能无法准确反映局部靶组织浓度 。另一方面，多次给药后阿霉素的血浆浓度变化规律不明确，个体间和个体内差异较大，肿瘤微环境也会影响治疗效果，还可能导致耐药性产生。因此，探究不同给药方式下阿霉素在靶位点的浓度变化，对提高癌症治疗效果至关重要。

为了解决这些问题，奥胡斯大学医院（Aarhus University Hospital）等机构的研究人员开展了一项研究，旨在评估重复推注和持续输注阿霉素后，血浆、骨和软组织中的药物浓度。该研究成果发表在《Cancer Chemotherapy and Pharmacology》杂志上。

研究人员采用了多种关键技术方法：首先，选用 18 只雌性丹麦长白猪，随机分为两组，每组 9 只，分别接受推注或持续输注阿霉素，通过这种动物实验模型来模拟人体情况。其次，利用微透析（Microdialysis）技术，这是一种基于导管的采样技术，能够从感兴趣的组织中同时、连续地采集样本，获取阿霉素的未结合部分浓度，以此来反映药物的活性部分。此外，运用超高效液相色谱 - 串联质谱（UHPLC - MS/MS）技术对微透析液和血浆样本中的阿霉素浓度进行精确测定。

研究结果如下：

• 动物生存情况：除两只接受持续输注的动物外，其余动物均完成整个研究周期。一只在第 10 天因持续拒食被安乐死，另一只在第 22 天麻醉诱导时突然死亡，但两只动物的样本均被纳入分析。
• 微透析相对回收率：推注组的平均相对回收率（标准差）范围为 34%（8） - 80%（11），持续输注组为 25%（9） - 79%（23）。
• 阿霉素血浆浓度 - 时间曲线（第 1 天至第 22 天）：推注组在第 1 天未出现明显峰值，可能因为首次采样在给药 1 小时后；持续输注组在第 1 天给药 1 小时时因采样与输注同一导管，无法获取可靠样本。持续输注组在第 1 次给药后 6 小时的血浆浓度高于第 2 次给药（p = 0.037），推注组两次给药后 1 小时和 6 小时的血浆浓度无差异。
• 阿霉素浓度 - 时间曲线（第 22 天）：推注和持续输注后，各组织隔室均呈现出快速峰值或逐渐上升的趋势，但推注后静脉内（未结合浓度）隔室的峰值浓度差异较大，范围为 0.02 - 0.41μg/mL。
• 药代动力学参数（第 22 天）：组间比较，除持续输注组血浆（总浓度）的 AUC_{0 - 12 h}和推注组静脉内 C_max显著较高外，其他组织隔室的 AUC_{0 - 12 h}和 C_max在两组间无差异。各组织隔室的 AUC_tissue/AUC_iv在两组间也无差异。总体而言，各组织隔室的 C_max普遍较低，多数低于 0.10μg/mL 。组内比较，血浆（总浓度）的 AUC_{0 - 12 h}和 C_max在持续输注和推注后均高于其他组织隔室；静脉内（未结合浓度）通常高于其他组织隔室，但膝关节滑液和持续输注后的皮下组织除外；松质骨隔室的 AUC_{0 - 12 h}和 C_max在两组中均最低。
• 肝肾功能：两组动物肝肾功能的 9 种标志物时间 - 浓度曲线相似，表明阿霉素给药对两组的影响相同。仅肌酐和钠在第 22 天末与第 1 天相比有明显变化，但由于经肾脏排泄的比例低且变化时间短，临床意义较小。

研究结论和讨论部分指出，本研究发现重复推注和持续输注阿霉素后，组织浓度较低，且两组在第 22 天的药代动力学相似。仅持续输注组血浆（总）AUC_{0 - 12 h}较高，推注组静脉内（未结合）C_max较高，但这些差异可能无临床意义。同时，该研究也存在一定局限性，如动物无肿瘤，无法评估肿瘤组织对阿霉素浓度的影响；实验猪处于生长阶段，体重增加可能影响药物分布。尽管如此，该研究仍为进一步探究阿霉素的作用机制和优化给药方案提供了重要参考，有助于推动癌症化疗领域的发展 。