HINT1—— 抑郁症治疗新靶点？天然化合物 loganin 的神奇抗抑郁机制揭秘

《Molecular Psychiatry》：Targeting HINT1 to improve synaptic plasticity: toward loganin as a new antidepressant strategy

为探究 HINT1与抑郁症关系及治疗靶点问题，研究人员开展 loganin 抗抑郁研究，发现其靶向 HINT1，为治疗提供候选方案。

　　组氨酸三联体核苷酸结合蛋白 1（HINT₁）与抑郁症相关，但其潜在机制以及 HINT₁是否为抑郁症治疗靶点尚不清楚。在这项研究中，研究人员发现，从前期研究中筛选出的抗抑郁候选药物马钱苷（loganin）可直接靶向 HINT₁，减轻抑郁样行为。海马体中 HINT₁过表达会诱导产生抑郁样行为。机制上，HINT₁阻碍 σ-1 受体（Sigma-1R）与 N - 甲基 - D - 天冬氨酸受体（NMDAR）结合，促进突触后密度蛋白（PSD95）与 NMDAR 结合，抑制脑源性神经营养因子（BDNF）信号通路，损害突触可塑性。loganin 会干扰 HINT₁与 NMDAR 的相互作用。HINT₁过表达、Sigma-1R 抑制剂和原肌球蛋白激酶受体 B（TrkB）抑制剂会逆转 loganin 的抗抑郁样作用。这些结果不仅表明 HINT₁通过损害突触可塑性诱导抑郁症，还为抑郁症治疗提供了一个靶向 HINT₁的候选方案。