HER2低表达转移性乳腺癌化疗后治疗模式与结局：一项美国真实世界队列研究

《Breast Cancer Research and Treatment 3.0》：Treatment patterns and outcomes in HER2-low metastatic breast cancer patients previously treated with chemotherapy: a US real-world cohort study

为解决HER2-low（IHC 1+/2+且ISH-）转移性乳腺癌（mBC）患者真实世界治疗困境，Daiichi Sankyo等机构研究人员通过全美电子健康记录数据库（2011-2023），首次系统分析了3765例化疗后患者的治疗模式与结局。结果显示：HR阳性患者（78.8%）中仅61.7%接受过内分泌治疗（ET），单药化疗占主导（45.4%-66.9%），中位真实世界总生存期（rwOS）仅15.8个月（HR阳性17.6 vs HR阴性11.1个月）。该研究为T-DXd（trastuzumab deruxtecan）等新型ADC药物应用提供了关键基线数据，凸显当前治疗标准的临床未满足需求。

　　

乳腺癌治疗领域长期将HER2状态简单二分为阳性或阴性，但近年发现约60%传统HER2阴性患者实际为"HER2低表达"（IHC 1+或2+且ISH阴性）。这类患者占转移性乳腺癌（mBC）重要比例，却长期缺乏针对性治疗方案。尽管2022年抗体偶联药物（ADC）trastuzumab deruxtecan（T-DXd）的获批改变了治疗格局，但HER2低表达人群的真实世界治疗模式与临床结局仍不明确。尤其值得注意的是，激素受体（HR）状态可能显著影响这类患者的治疗选择和预后，但相关证据存在矛盾。在此背景下，Memorial Sloan Kettering癌症中心联合Daiichi Sankyo等机构的研究人员开展了一项开创性研究。

研究人员利用Flatiron Health全美电子健康记录数据库（覆盖280家癌症诊所），筛选2011-2023年间接受过至少一线化疗的HER2-low（IHC 1+/2+且ISH-）mBC患者3765例，以化疗后治疗方案为索引线（index LOT），系统分析其人口学特征、治疗模式和真实世界结局（rwTTD/D、rwTTNT/D、rwOS）。研究采用肿瘤学家定义的治疗线算法，通过结构化与非结构化数据整合，确保治疗序列的准确重建。统计方法包括Kaplan-Meier生存分析和描述性统计，所有分析均按HR状态分层。

研究结果显示，患者中位年龄61岁，HR阳性占78.8%（n=2966），HR阴性21.0%（n=792）。关键发现包括：1）治疗模式方面：单药化疗在索引线及后续治疗中占比最高（HR阳性45.4%，HR阴性66.9%），HR阳性患者仅61.7%接受过内分泌治疗；2）时间指标：总体中位真实世界至治疗终止/死亡时间（rwTTD/D）4.1个月，至下次治疗/死亡时间（rwTTNT/D）5.1个月；3）生存结局：总体中位真实世界总生存期（rwOS）15.8个月，但HR阳性（17.6个月）显著优于HR阴性（11.1个月）。值得注意的是，HR阳性患者从mBC诊断至索引线的中位时间（13.3个月）是HR阴性患者（6.5个月）的两倍，提示疾病生物学行为的根本差异。

在讨论部分，作者指出该研究首次全面描绘了HER2-low mBC化疗后患者的真实世界治疗图谱。与指南推荐相悖的是，大量HR阳性患者过早转向化疗而非接受内分泌治疗（ET）联合CDK4/6抑制剂，这可能反映真实世界中内脏危象患者比例高或治疗惯性。研究特别强调，T-DXd在DESTINY-Breast04试验中展现的生存优势（相较于传统化疗）在本研究揭示的暗淡现实背景下更显珍贵——当前标准治疗的中位rwOS不足16个月，HR阴性群体甚至仅11.1个月。这些数据不仅为T-DXd的临床应用提供了基准对照，更凸显HER2-low作为治疗靶点的重要性已超越诊断争议。

该研究的局限性包括回顾性设计可能存在的选择偏倚，以及无法获取部分临床细节（如内脏转移负荷）。但作为迄今最大规模的HER2-low真实世界研究，其价值在于：1）证实当前治疗标准效果有限，亟需T-DXd等创新疗法；2）揭示HR状态对预后的显著影响，提示未来研究需考虑这一分层因素；3）为监管决策和临床实践提供实证依据。随着HER2检测标准化进程推进，这类真实世界证据将助力精准医疗在乳腺癌领域的深化实施。论文发表于《Breast Cancer Research and Treatment》，为HER2-low这一新兴临床亚型的诊疗规范奠定了重要基石。