法国常规 B 群脑膜炎球菌疫苗接种前疫苗抗原的波动：长期监测的关键意义

《Communications Medicine》：Fluctuations in serogroup B meningococcal vaccine antigens prior to routine MenB vaccination in France

为评估 B 群脑膜炎球菌（NmB）疫苗菌株覆盖率及波动情况，研究人员分析 1975 - 2022 年法国菌株，发现有显著变化，对疫苗策略有重要意义。

　　在人类健康的宏大版图中，有一种细菌如隐藏在暗处的 “杀手”，时刻威胁着人们的生命安全，它就是脑膜炎奈瑟菌（Neisseria meningitidis，Nm）。这种细菌常常悄无声息地寄生于约 10% 的健康人群鼻咽部，大多数时候不会引发任何症状，但一旦它 “露出獠牙”，引发侵袭性脑膜炎球菌病（invasive meningococcal disease，IMD），后果将不堪设想。IMD 起病迅速，即便接受了恰当治疗，死亡率仍高达 12.9%，而且至少 23% 的幸存者会留下终身后遗症，50 岁及以下幸存者的预期寿命也会因此缩短约 16 年。在众多血清群中，B 群脑膜炎球菌（NmB）引发的疾病最为常见，然而，针对它的疫苗研发却困难重重。

传统的结合荚膜多糖疫苗对 A、C、W 和 Y 群脑膜炎球菌有效，可 NmB 的荚膜与人类抗原存在同源性，无法用于疫苗开发。好在科研人员并未放弃，经过不懈努力，研发出了基于蛋白质的疫苗，如四组分蛋白质 B 群脑膜炎球菌疫苗（4CMenB）和二价 rLP2086 疫苗。4CMenB 由四种表面蛋白变体组成，2013 年在欧洲获批；二价 rLP2086 疫苗含有两种 fHBP 蛋白变体，2017 年在欧洲获批。不过，这两种疫苗并不能覆盖所有流行的 NmB 菌株，预测菌株覆盖率成为制定疫苗接种策略的关键。

在此背景下，法国巴斯德研究所（Institut Pasteur）和巴黎西岱大学（Université Paris Cité）的研究人员 Micha?l Falguières、Eva Hong 等人开展了一项重要研究。他们利用基因分型方法（gMATS 和 MenDeVAR），对 1975 - 2022 年法国广泛接种疫苗前的 NmB 菌株进行分析，相关研究成果发表在《Communications Medicine》上。

研究人员主要采用了以下关键技术方法：首先，收集法国国家脑膜炎球菌和流感嗜血杆菌参考中心（NRCMHi）1975 - 2022 年的 NmB 侵袭性分离株，这些菌株均来自无菌部位（脑脊液、血液和其他无菌部位）。然后，对分离株进行全基因组测序，以此确定物种、血清群并进行分型。最后，运用 gMATS 和 MenDeVAR 分析来预测疫苗覆盖率。

研究结果如下：

• 脑膜炎球菌 B 群分离株的特征：研究共选取了 1691 株分离株，它们主要来自血液（34.7%）和脑脊液（63.6%）。研究期间，从血液中分离出的菌株比例显著增加。性别方面，男女比例为 1.1，各时间段无显著差异。年龄分布上，不同时期存在差异，2011 - 2022 年病例向成年人和老年人转移。
• 克隆复合体（CC）的分布：不同时期 CC 分布差异显著。CC8 和 CC11 在前期较为常见，CC8 自 2011 年消失，CC11 自 1999 年大幅减少；CC32、CC41/44 和 CC269 在后期更为频繁，且 CC32 自 1987 - 1998 年呈上升趋势。
• 疫苗抗原肽的特征：fHbp 肽、NHBA 肽、PorA 肽和 NadA 肽在不同时期均有显著差异。例如，fHbp 变体 1 的比例在研究期间逐渐增加；NHBA 肽 20 在 1975 - 1986 年更常见，肽 29 在 2011 - 2022 年更常见；PorA 的 VR2 P1.4 在 2011 - 2022 年的菌株中占比更高；NadA 肽 8 仅在 1975 - 1986 年和 1987 - 1998 年出现。
• 疫苗覆盖率预测：MenDeVAR 分析显示，4CMenB 疫苗的覆盖率在 46.8% - 60.6% 之间波动，二价 rLP2086 疫苗的覆盖率在 63.4% - 81.3% 之间，且呈显著上升趋势。gMATS 预测 4CMenB 疫苗的总体覆盖率为 77.4%，不同时期无显著差异。不同克隆复合体和年龄组的覆盖率存在差异，但多数无显著变化。

研究结论和讨论部分指出，该研究长期评估了两种疫苗所覆盖的 NmB 菌株和抗原的变化。研究发现，疫苗抗原存在波动，这证实了此前短期研究的结果。bivalent rLP2086 疫苗自 2010 年起覆盖率升高，4CMenB 疫苗总体覆盖率在四个时期及新冠疫情期间无显著变化。MenDeVAR 方法存在预测数据不足的问题，凸显了生成新抗原表型数据的必要性。此外，研究还发现遗传变化涉及疫苗肽编码等位基因和克隆复合体分布，这些变化可能影响疫苗诱导的免疫反应。该研究表明，即使在常规疫苗接种计划实施前，NmB 菌株覆盖率也可能随时间大幅变化，这为疫苗策略的制定和优化提供了重要依据，强调了持续监测的重要性，需要结合表型和分子工具来加强监测，以更好地预防 IMD 的发生，守护公众健康。