Longitudinal excitation-inhibition balance altered by sex and APOE-ε4：揭示阿尔茨海默病潜在治疗新方向

在阿尔茨海默病（AD）研究中，神经兴奋抑制（E/I）失衡与认知障碍紧密相关，但 E/I 与其他 AD 风险因素及病理生理的关系未明。研究人员针对 106 名认知未受损者，探究性别和 APOE-ε4 对纵向 E/I 平衡的影响。结果发现 ε4 阳性女性全脑超兴奋风险更高，这为 AD 治疗提供了新方向。

　　在大脑的奇妙 “小宇宙” 里，神经元们就像一群忙碌的小 “居民”，它们通过兴奋和抑制的 “信号语言” 交流，维持着大脑的正常运转。在阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）这个 “捣蛋鬼” 的影响下，神经元们的交流开始变得混乱，兴奋抑制（excitation-inhibition，E/I）平衡被打破。大量研究表明，E/I 失衡与 AD 患者认知功能受损和衰退紧密相连，可到底是什么在背后 “捣鬼”，让这种平衡被打破呢？这背后的机制一直是个未解之谜。而且，女性尤其是携带 APOE-ε4 基因的女性，患 AD 痴呆的风险比男性高出一倍，但其中的病理生理差异却不清楚。这就好比在黑暗中摸索，我们知道前方有重要的线索，却始终找不到照亮道路的那束光。

为了揭开这些谜团，来自美国多所高校（包括伊利诺伊大学芝加哥分校、匹兹堡大学、加利福尼亚大学旧金山分校等）的研究人员踏上了探索之旅。他们开展了一项纵向研究，对 106 名认知未受损的老年人进行观察，这些参与者在至少一次扫描事件中认知正常，但随着时间推移，部分人可能会发展为早期轻度认知障碍。研究人员利用功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）和扩散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）技术，收集纵向数据，估算全脑兴奋抑制比（EIR），以此来研究性别和 APOE-ε4 对 E/I 平衡变化的影响。最终，他们的研究成果发表在《Communications Biology》上。

在这项研究中，研究人员主要运用了以下几种关键技术方法：一是借助 OASIS-3 数据库获取参与者的相关数据，这些参与者均有 APOE 基因分型，且进行了至少三次静息态 fMRI 和 DTI 扫描；二是对 MRI 数据进行预处理和分析，包括 T1 加权解剖扫描的颅骨剥离、组织去除等操作，fMRI 扫描的数据对齐、去扭曲等处理，以及 DWI 数据的头动校正、构建分数各向异性（fractional anisotropy，FA）图等；三是采用多模态连接组学方法，通过拟合逆 Ising 模型，结合 fMRI 和 DWI 数据计算 EIR。

下面来看看具体的研究结果：

• 患者人口统计学和描述性统计：研究样本在性别和 APOE-ε4 携带者状态上存在一定比例失衡，多数参与者认知未受损。虽然这些失衡可能影响模型的敏感性和普遍性，但通过合适的统计模型（线性混合模型）可确保估计无偏差。
• 性别和 APOE-ε4 的相互作用调节全脑兴奋轨迹：通过对参与者独特的 rsSC-derived 全脑 EIR 分析，发现全脑 EIR 存在时间、性别和 ε4 状态的三向交互作用。女性中这种作用显著，ε4 阳性女性的超兴奋轨迹风险比 ε4 阴性女性更高，且与 ε4 阳性男性相比，也有更高的超兴奋风险趋势。同时，女性首次扫描后的超兴奋轨迹受入组年龄影响，年龄较大的女性中，ε4 阳性和阴性者的 EIR 轨迹差异更明显。此外，通过多种亚分析模型验证，表明淀粉样蛋白状态虽有潜在影响，但研究结果仍具有稳健性。
• 默认模式网络中的女性特异性超兴奋：研究人员聚焦默认模式网络（default mode network，DMN）和边缘系统进行功能网络分析。结果显示，认知未受损的女性在基线时，DMN 和边缘系统的 EIR 更高，即存在超兴奋现象；且随着时间推移，EIR 会下降。与全脑 EIR 结果不同的是，在 DMN - 边缘功能网络中，性别差异不受 APOE-ε4 状态和时间的显著影响。

综合研究结果和讨论部分，这项研究意义重大。它首次在人类纵向研究中证实了性别特异性超兴奋现象，发现 ε4 阳性女性更易出现全脑超兴奋连接轨迹。这一发现为理解 AD 的发病机制提供了新视角，也为开发针对女性 ε4 携带者的 AD 治疗方法奠定了基础。目前，三分之二的 AD 痴呆病例为女性，现有治疗方法未考虑性别差异的病理生理机制，而该研究结果提示未来应研发针对女性 ε4 携带者的新型疗法，这将有助于推动 AD 治疗领域的发展，为众多 AD 患者带来新的希望。