铁死亡调控新发现：ATOH8 与 EZH2 在癌症治疗中的关键作用

《Cell Death & Differentiation》：ATOH8 confers the vulnerability of tumor cells to ferroptosis by repressing SCD expression

为探究转录调控影响细胞铁死亡（ferroptosis）机制，研究人员开展相关研究，发现 ATOH8、TCF3、EZH2 作用，有治疗癌症意义。

　　

越来越多的证据表明，转录调控在调节细胞对铁死亡（ferroptosis）的易感性方面起着关键作用。然而，这些过程的复杂机制仍未完全明晰。在这项研究中，研究人员发现碱性螺旋 - 环 - 螺旋（bHLH）转录因子 ATOH8 是铁死亡调控的关键参与者。在用铁死亡诱导剂处理后，肿瘤细胞中的 ATOH8 显著上调。过表达 ATOH8 会增加肿瘤细胞对铁死亡的敏感性，而敲除 ATOH8 则会促进肿瘤细胞逃避铁死亡。从机制上讲，ATOH8 通过抑制硬脂酰辅酶 A 去饱和酶（SCD）的转录，使肿瘤细胞对铁死亡敏感。此外，另一个 bHLH 家族成员 TCF3 被发现与 ATOH8 协同作用，形成 TCF3 - ATOH8 转录抑制复合物，抑制 SCD 转录。进一步寻找上游元件发现，EZH2 通过促进 ATOH8 启动子区域的 DNA 甲基化和增加 H3K27^me3水平，在表观遗传上抑制 ATOH8 的表达。重要的是，在体外和体内实验中，药物抑制 EZH2 并联合铁死亡诱导剂，显著抑制了肿瘤生长。总之，该研究揭示了铁死亡与表观遗传和转录调控之间的分子联系，突显了 EZH2 和 ATOH8 作为癌症治疗靶点的潜力。