靶向 HuR/E2F7 轴联合硼替佐米治疗多发性骨髓瘤：开辟血液肿瘤治疗新路径

《Acta Pharmacologica Sinica》：Targeting the HuR/E2F7 axis synergizes with bortezomib against multiple myeloma

为解决多发性骨髓瘤（MM）复发和耐药问题，研究人员开展靶向 HuR/E2F7 轴联合硼替佐米治疗 MM 的研究，发现该联合治疗有协同抗癌效果，为 MM 治疗提供新靶点。

　　

靶向 HuR/E2F7 轴联合硼替佐米治疗多发性骨髓瘤的研究解读

在血液肿瘤的世界里，多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma，MM）是一种令人头疼的恶性疾病。它由骨髓中异常浆细胞增殖引发，就像一群失控生长的 “坏细胞”，在骨髓这个 “小天地” 里肆意妄为。尽管当前有多种治疗手段，像蛋白酶体抑制剂（硼替佐米、卡非佐米、伊沙佐米）、免疫调节剂（来那度胺、泊马度胺）、B 细胞成熟抗原（BCMA）或 CD38 靶向疗法以及嵌合抗原受体 T（CAR-T）细胞疗法等，但 MM 患者依然面临疾病复发和耐药的困境，这使得寻找新的治疗靶点迫在眉睫。

在这样的背景下，上海交通大学医学院附属瑞金医院等机构的研究人员开启了一场探索之旅。他们聚焦于 RNA 结合蛋白（RNA-binding proteins，RBPs）中的人类抗原 R（human antigen R，HuR）以及转录因子 E2F7，开展了一系列研究，相关成果发表在《Acta Pharmacologica Sinica》上。这一研究意义重大，若能成功找到新靶点，就如同为治疗 MM 找到了一把新的 “钥匙”，有望打开治愈 MM 的大门。

研究人员采用了多种关键技术方法。他们从公共数据库获取 MM 患者的基因表达和生存数据进行生物信息学分析；通过细胞增殖实验（CCK-8 法）、细胞周期检测、细胞凋亡检测等实验研究细胞的生物学行为；运用蛋白质免疫印迹（Western blotting）、定量逆转录实时聚合酶链反应（qRT-PCR）检测蛋白和基因表达水平；利用 RNA 结合蛋白免疫沉淀（RIP）实验探究蛋白与 RNA 的相互作用；还构建质粒和慢病毒进行基因功能研究，并开展动物实验验证相关结论。

研究结果如下：

1. HuR 在 MM 中的表达及预后相关性：通过分析多个数据库，发现 MM 患者中 HuR 表达上调，且 HuR 高表达与患者预后不良相关。在 MM 细胞系中，CD138 阳性细胞的 HuR 表达高于 CD138 阴性细胞，这意味着 HuR 可能在 MM 的发展中扮演着重要角色。
2. HuR 对 MM 细胞生物学行为的影响：在体外实验中，敲低 HuR 抑制了 MM 细胞增殖、促进细胞凋亡，并诱导细胞周期停滞在 G₀/G₁期；体内实验也证实，HuR 敲低显著抑制肿瘤生长。而 HuR 过表达则促进 MM 细胞在体外和体内的增殖，这进一步表明 HuR 对 MM 细胞的恶性增殖和生存至关重要。
3. CMLD-2 的抗 MM 作用：HuR 的抑制剂 CMLD-2 在体外对 MM 细胞系表现出剂量依赖性的细胞毒性，能显著抑制 MM 细胞增殖、诱导细胞凋亡和细胞周期停滞在 G₀/G₁期，且对健康供者的外周血单个核细胞（PBMCs）毒性较小，为后续体内实验和临床治疗提供了基础。
4. E2F7 是 HuR 的下游分子：RNA 测序发现 E2F7 是 HuR 在 MM 细胞中的主要下游分子。HuR 可通过结合 E2F7 mRNA 的 3′非翻译区（3′-UTR）来稳定其 mRNA，进而上调 E2F7 表达。这一发现揭示了 HuR 影响 MM 细胞的关键分子机制。
5. E2F7 对 MM 细胞的作用：E2F7 在 MM 患者中高表达与不良预后相关。敲低 E2F7 在体外和体内均具有抗 MM 作用，而过表达 E2F7 能部分挽救因 HuR 敲低或 CMLD-2 处理导致的细胞增殖抑制和凋亡，表明 E2F7 在 MM 细胞的恶性增殖中发挥重要作用。
6. 靶向 HuR 联合硼替佐米的治疗效果：研究发现，CMLD-2 与硼替佐米联合在体外和体内均具有协同抗 MM 作用。敲低 HuR 可增加 MM 细胞对硼替佐米的敏感性，而过表达 HuR 则降低敏感性，这为 MM 的联合治疗提供了新策略。

研究结论表明，HuR/E2F7 轴参与了 MM 细胞的增殖过程。HuR 通过结合 E2F7 mRNA 的 3′-UTR 并稳定其表达，从而上调 E2F7。CMLD-2 治疗或 HuR 敲低与硼替佐米的抗 MM 效果显著协同。这一研究揭示了 HuR/E2F7 轴在 MM 中的关键作用，为 MM 的治疗提供了新的潜在靶点，尤其是联合硼替佐米的治疗策略，有望为 MM 患者带来新的希望，推动 MM 治疗领域的发展。