阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）如同隐匿在大脑中的 “记忆杀手”，悄然偷走患者的认知能力，全球数以百万计的人深受其害。随着年龄增长，大脑就像一部老旧的机器，各种功能逐渐衰退，而 AD 的风险也随之攀升。除了年龄这个 “头号危险分子”，携带载脂蛋白 E 基因APOE4等位基因的人群，患病风险更是大大增加。
近年来，科研人员发现，髓鞘（包裹在神经细胞轴突外的绝缘层，对维持大脑正常功能起着关键作用，就像电线的绝缘皮一样）异常与 AD 之间存在着千丝万缕的联系。脱髓鞘，也就是髓鞘的丢失，不再仅仅是自身免疫疾病的 “专属特征”，在 AD 的发展进程中也扮演着重要角色。然而，令人困惑的是，AD 在男女患者身上表现出明显的差异。女性似乎更容易被 AD “盯上”，但男性一旦患病，认知功能衰退往往更为严重。面对这样的差异，科学家们不禁追问：背后的原因究竟是什么？难道性别真的在 AD 的发展中有着独特的 “话语权”？
为了揭开这层面纱，来自布朗大学（Brown University）和巴克衰老研究所（The Buck Institute for Research on Aging）的研究人员展开了深入探究。他们的研究成果发表在《TRENDS IN Molecular Medicine》杂志上，为我们认识 AD 和潜在治疗方案带来了新曙光。
研究人员采用了多种先进的研究技术。首先是单细胞核 RNA 测序（single nucleus RNA - sequencing，snRNA - seq），它能够深入到单个细胞核层面，分析基因的表达情况，犹如拿着一个高精度的 “显微镜” 观察细胞内部的基因活动；空间转录组学（spatial transcriptomics）则可以确定基因在组织空间中的表达位置，帮助研究人员了解基因在大脑不同区域的 “工作情况”；此外，还运用了行为学检测（behavioral assays）评估小鼠的行为变化，免疫染色（immunostaining）观察细胞和组织的特征。同时，研究选用了 Four Core Genotype（FCG）小鼠模型（包含 XX 或 XY 染色体且分别带有卵巢或睾丸的小鼠模型）以及 tauopathy 小鼠模型（基于 Tau P301S 背景且携带人类APOE4基因的小鼠模型，用于模拟 AD 相关的病理特征），为研究提供了理想的实验对象。
在探究衰老和 AD 中脱髓鞘性别差异的研究中，研究人员通过用铜唑（cuprizone，CPZ）诱导年轻（3 - 4 个月）和年老（11 - 12 个月）的野生型和 FCG 小鼠脱髓鞘，发现在脱髓鞘应激下，少突胶质细胞和小胶质细胞中的疾病相关基因受性染色体和性腺的调控，XX 染色体且有卵巢的小鼠表现最为明显。在长期脱髓鞘过程中，性染色体（XY）主要影响小胶质细胞，性腺对少突胶质细胞变化影响更大。在人类研究中，也观察到衰老和 AD 过程中少突胶质细胞和小胶质细胞反应的性别差异，这凸显了研究性腺激素对人类影响的必要性。
综上所述，这项研究揭示了在健康和神经退行性疾病条件下，脱髓鞘存在显著的性别差异，这种差异由性激素和性染色体驱动，且因细胞类型和大脑区域而异。Tlr7 在脱髓鞘过程中具有性别偏向性作用，抑制 Tlr7 可能是预防雄性小鼠 tau 诱导脱髓鞘的有效策略，为 AD 的治疗开辟了新方向。然而，未来还需在更多神经退行性疾病模型中，尤其是存在 tau 诱导脱髓鞘的雌性模型中，进一步研究 Tlr7 抑制剂的疗效，以明确其对不同性别治疗效果的差异。这一研究强调了在疾病临床前和转化研究中考虑生物性别的重要性，为迈向 AD 的精准医学提供了关键线索，有望推动 AD 治疗领域的重大突破，让我们在对抗这一 “记忆杀手” 的道路上迈出坚实的一步。
