β2- 受体阻滞剂对胃癌患者预后影响因病理亚型而异：新发现与启示

《Annals of Surgical Oncology》：β-Blockers Influence Oncological Outcomes in Gastric Cancer Patients Treated with Neoadjuvant Chemotherapy Based on the Pathological Subtype: A Retrospective Cohort Study

为探究 β2- 受体阻滞剂（BBs）对胃癌（GC）患者预后及化疗反应的影响，研究人员开展回顾性队列研究，发现 BBs 对不同 GC 亚型影响不同，为癌症治疗提供新依据。

　　

胃癌治疗新探索：β₂- 受体阻滞剂的双重影响

在人体这个复杂的 “战场” 上，癌症一直是威胁人类健康的大敌，胃癌（Gastric Cancer，GC）便是其中一员。近年来，人们逐渐发现，慢性应激引发的炎症，无论是局部还是全身的，都如同癌细胞的 “帮凶”，不仅能促使癌症发展，还会改变肿瘤的微环境，让癌细胞变得更加难以对付。同时，神经系统也 “掺和” 进来，成为肿瘤微环境的重要组成部分。当外在或内在因素引发压力时，外周神经系统会被激活，特别是肾上腺素能通路和 β- 肾上腺素能受体（β-adrenergic receptors，ADRBs），它们会给癌细胞传递信号，让癌细胞加速增殖，还能帮助癌细胞抵抗化疗药物。

传统用于治疗心血管疾病的 β- 受体阻滞剂（β -blockers，BBs），近年来却在癌症治疗领域引起了广泛关注。有研究发现，BBs 似乎能影响癌症患者的治疗效果和预后。在乳腺癌患者中，服用 BBs 的三阴性乳腺癌亚型患者生存期有所延长。然而在胃癌治疗方面，虽然动物实验表明 BBs 有抑制肿瘤生长的潜力，比如普萘洛尔能降低胃癌细胞增殖相关通路的表达，但临床研究结果却并不一致。因此，为了弄清楚 BBs 对胃癌患者到底有怎样的影响，来自海德堡大学医院（Heidelberg University Hospital）等机构的研究人员开展了一项重要研究，相关成果发表在《Annals of Surgical Oncology》杂志上。

研究人员采用回顾性队列研究方法，对 2010 年 4 月至 2021 年 3 月在海德堡大学医院普通外科接受根治性手术的 361 例胃癌患者展开分析。这些患者在手术前都接受了新辅助化疗，且符合德国现行指南规定的化疗标准。研究人员从患者的病历中获取 BBs 使用信息，并将患者分为 BBs 使用者和非使用者。同时，利用免疫组化染色技术检测 ADRB₂和神经标记物蛋白基因产物 9.5（protein gene product 9.5，PGP9.5）的表达，通过生存分析和多变量 Cox 回归分析等方法，评估 BBs 使用对患者总生存期（Overall Survival，OS）、无复发生存期（Recurrence-Free Survival，RFS）的影响，以及 ADRB₂表达与肿瘤神经支配、病理亚型之间的关系。

研究结果

1. 患者基线特征：361 例患者中，77 例为 BBs 使用者，284 例为非使用者。BBs 使用者年龄更大、身体质量指数（BMI）更高、合并症更严重、美国麻醉医师协会（ASA）分级更高、术后并发症更多，接受辅助化疗的比例更低，且 cT 分期分布存在显著差异，但肿瘤特征、新辅助治疗类型和病理完全缓解情况在两组间无显著差异。
2. 生存分析：整体来看，BBs 使用者和非使用者的 OS 和 RFS 无显著差异。但在亚组分析中，对于弥漫型胃癌（Diffuse Gastric Cancer，DGC）患者，BBs 使用者的 OS 和 RFS 明显改善，多变量分析显示 BBs 使用是该亚组患者改善 OS 和 RFS 的独立预后因素；而在肠型胃癌（Intestinal Gastric Cancer，IGC）患者中，BBs 使用者的 OS 更差，不过在调整心血管风险因素后，这种差异有所减弱。
3. 免疫组化分析：BBs 使用者的 ADRB₂表达显著高于非使用者。在 DGC 亚组中，高 ADRB₂表达与 ypN0 分期相关，且 ADRB₂表达与 PGP9.5 表达显著相关；而在 IGC 亚组中，ADRB₂表达与 pN 分期无关联，高 PGP9.5 表达却与晚期 ypN 分期显著相关。

研究结论与讨论

这项研究首次在欧洲胃癌患者中，大规模评估了 BBs 治疗和 β- 受体表达的预后意义。研究表明，BBs 对不同病理亚型的胃癌患者预后影响不同。在 DGC 患者中，BBs 使用能改善 OS 和 RFS，是独立的预后因素；而在 IGC 患者中，BBs 使用却与更差的 OS 相关。此外，ADRB₂表达在不同病理亚型中存在差异，在 DGC 中与较低的 pN 分期和增加的肿瘤神经支配有关，在 IGC 中则与 pN 分期无关。

不过，该研究也存在一些局限性。比如，几乎所有患者使用的都是选择性 BBs，非选择性 BBs 使用人数太少，无法单独分析；BBs 使用信息是回顾性收集的，患者是否规律服药存在不确定性；DGC 亚型中印戒细胞的具体比例未明确；且未对手术标本的神经侵犯和分子亚型进行分析。

尽管如此，该研究为癌症神经发生领域提供了重要证据，揭示了 β- 肾上腺素能通路在弥漫型胃癌中的重要作用，为后续的基础研究和临床试验奠定了基础，有望推动胃癌治疗领域的进一步发展，帮助医生为患者制定更精准有效的治疗方案。